Een fase 1-studie van CG009301 voor injectie bij volwassen proefpersonen met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar en <75 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring; geen geslachtsbeperkingen;
2. Patiënten met recidiverende/refractaire hematologische maligniteiten die een definitieve diagnose hebben gekregen door pathologie en/of cytologie, histologisch bevestigd, en die gefaald hebben bij eerdere standaardbehandelingsregimes. De onderzoeker moet oordelen dat er geen standaardbehandeling beschikbaar is of dat de patiënt bestaande therapieën niet kan verdragen. Dosis-escalatiefase: onbeperkte hematologische tumortypes. Dosis-expansiefase: moet voldoen aan één van de volgende criteria: a. Proefpersonen die voldoen aan AML-diagnosecriteria op basis van WHO 2022 5e editie classificatie, bevestigd door beenmergcytomorphologie, inclusief AML die zich ontwikkelt uit vroegtijdige MDS of MPN. Criteria voor recidiverende AML: Leukemische cellen die terugkeren in perifeer bloed na CR, of >5% blasten/onrijpe cellen in beenmerg, of extramedullaire leukemische infiltratie. Criteria voor refractaire AML: - Behandelingsnaïeve gevallen die niet reageren op twee standaardregimecycli; - Recidief binnen 12 maanden na consolidatie/intensiveringstherapie volgend op CR; - Recidief na 12 maanden dat niet reageert op conventionele chemotherapie; Patiënten met twee of meer recidieven; Aanhoudende extramedullaire leukemie; b. Patiënten gediagnosticeerd met hoog-risico of zeer hoog-risico MDS volgens de WHO 2022 5e editie classificatie, met een percentage blasten in beenmerguitstrijkje of biopsiepathologie < 20%, en geacht door de onderzoeker geen andere geschikte behandelingsopties te hebben. Diagnostische criteria voor recidiverende MDS: Na het bereiken van volledige remissie, partiële remissie, of hematologische verbetering, moet ten minste één van de volgende optreden: - Beenmerg blastentelling keert terug naar pre-behandelingsniveaus; - ANC of PLT daalt met ≥50% van beste respons; - HGB daalt met ≥15 g/L of wordt transfusieafhankelijk. Diagnostische criteria voor refractaire MDS: Na adequate behandeling (ten minste vier cycli van demethylerende middelen therapie), voldoen aan de IWG 2023 responscriteria voor "stabiele ziekte", "falen", of "ziekteprogressie"; progressie na demethylerende middelen of andere medicamenteuze therapie, of patiëntintolerantie voor toxiciteit (bijv., behandeling-gerelateerde graad 3 of hogere hepatische of renale toxiciteit tijdens therapie leidend tot permanente stopzetting); c. Proefpersonen die voldoen aan ALL-diagnosecriteria op basis van WHO 2022 5e editie classificatie, met ≥20% primitieve/onrijpe lymfocyten in beenmerg. Recidiverende ALL diagnostische criteria: Patiënten die, na het bereiken van CR na inductietherapie, terugkeer van leukemische cellen in perifeer bloed vertonen, >5% primitieve/onrijpe lymfocyten in beenmerg, of ontwikkeling van extramedullaire ziekte; Criteria voor refractaire ALL: Patiënten die er niet in slagen CR te bereiken na standaard inductietherapie;
3. ECOG prestatiestatus score van 0-1;
4. Door onderzoeker beoordeelde verwachte overleving ≥3 maanden;
5. Herstel van toxiciteiten van eerdere behandeling tot ≤Graad 1 volgens NCI-CTCAE v5.0 (exclusief alopecia en langdurig stabiele chronische aandoeningen);
6. Geen eerdere autologe hematopoëtische stamceltransplantatie, of transplantatie meer dan 2 maanden eerder met toxiciteiten hersteld tot ≤ Graad 1;
7. Voldoende orgaanfunctieondersteuning, met screeningslaboratoriumtesten die aan alle criteria voldoen: a. Stollingsfunctie voorafgaand aan studie medicijntoediening: INR ≤ 1.5 × ULN of aPTT ≤ 1.5 × ULN; b. Hepatische functie: serum totaal bilirubine ≤ 2× ULN; AST en/of ALT ≤ 2.5× ULN; c. Cr ≤ 2× ULN of CrCL > 30 mL/min (berekend met Cockcroft-Gault formule); d. LVEF ≥ 40%; en QTc ≤ 480 milliseconden; e. Witte bloedcel telling kan dalen onder 50.0 × 10⁹/L bij baseline of na hydroxyureum toediening
8. Niet-zwanger en niet-lacterend: Onvruchtbare proefpersonen; of proefpersonen met potentieel voor conceptie die akkoord gaan met effectieve anticonceptie (hormonaal, barrière, of onthouding). Mannelijke proefpersonen moeten ook afzien van sperma donatie tijdens studiedeelname en gedurende 90 dagen na de laatste dosis CG009301 injectie. Vrouwen met kinderwens moeten een negatieve serum zwangerschapstest (serum-β-hCG) hebben tijdens de screeningsperiode;
9. Begrijpen van het doel, proces, aard, betekenis, potentiële voordelen, en risico's van de studie, en vrijwillig ondertekenen van de schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring. In staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsplannen, laboratoriumtesten, en andere studie instructies of procedures.

Exclusiecriteria:

1. Centraal zenuwstelsel leukemie gepresenteerd met neurologische en/of psychiatrische symptomen;
2. Ontvangst van antitumor therapie (exclusief hydroxyureum en profylactische intrathecale injecties) zoals chemotherapie, immunotherapie, doelgerichte therapie, of biologische therapie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste studie medicijntoediening; ontvangst van radiotherapie binnen 2 weken; ontvangst van traditionele Chinese kruidengeneeskunde binnen 2 weken;
3. Grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste studiedosis, of verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studieperiode;
4. Actieve infectie geacht ongecontroleerd door de onderzoeker na behandeling met antibiotica, antivirale middelen, of antischimmelmiddelen;
5. Ernstige of ongecontroleerde onderliggende medische aandoeningen geacht ongeschikt voor inclusie door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot respiratoire aandoeningen (bijv., chronische obstructieve longziekte zuurstoftherapie vereist, matige of hogere astma, matige of hogere longfibrose, recidiverend longoedeem), cardiovasculaire aandoeningen (bijv., eerdere coronaire bypass operatie of coronaire stent implantatie, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, NYHA Klasse III-IV hartfalen), onstabiele angina in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie (systolisch >160 mmHg of diastolisch >100 mmHg), aritmieën die voortdurende medische of interventionele behandeling vereisen), endocriene aandoeningen (ernstige hyperthyreoïdie/hypothyreoïdie, ongecontroleerde diabetes mellitus), en neurologische/psychiatrische aandoeningen die cognitie, therapietrouw, of persoonlijke veiligheid beïnvloeden (bijv., onstabiele epilepsie, dementie, schizofrenie, depressie); psychiatrische aandoeningen (bijv., onstabiele epilepsie, dementie, schizofrenie, depressie);
6. Actieve auto-immuunziekten (bijv., inflammatoire darmziekte, idiopathische trombocytopenische purpura, lupus erythematosus, auto-immuun hemolytische anemie, sclerodermie, ernstige psoriasis, reumatoïde artritis), of allergie voor het studiemedicijn of hulpstoffen;
7. Significante niet-leukemie-gerelateerde bloeding risico (bijv., antistollings- of antiplaatjestherapie, arterioveneuze malformatie), of recente geschiedenis van grote bloeding (bijv., gastro-intestinale bloeding, intracraniële bloeding, gedissemineerde intravasculaire coagulatie);
8. Graad 2 of hoger centraal zenuwstelsel of perifere neuropathie (exclusief stabiele Graad 3 aandoeningen langer dan 6 maanden durend die dagelijkse functioneren niet belemmeren);
9. Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 12 maanden voorafgaand aan initiële toediening;
10. Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie, of enige andere ernstige trombo-embolische gebeurtenis binnen 6 maanden voorafgaand aan initiële toediening (trombose afkomstig van geïmplanteerde veneuze toegangspoorten of katheters, oppervlakkige veneuze trombose, of lacunaire cerebrale infarct worden niet beschouwd als "ernstige" trombo-embolische gebeurtenissen); Bekende familiale en/of verworven trombose predispositie, zoals erfelijke of verworven defecten in antistollingseiwitten, stollingsfactoren, fibrinolyse-eiwitten, of aanwezigheid van verworven risicofactoren die hoge trombose neiging geven;
11. HIV, HBV, en HCV infectie: positieve HIV antilichaam en PCR testen; HBsAg positief of viraal DNA ≥100 IU/mL; positieve HCV antilichaam met HCV-RNA kwantificatie boven de bovengrens van normaal;
12. Individuen die (verzwakt) levend virus vaccinatie ontvingen binnen 4 weken voorafgaand aan eerste dosering;
13. Individuen met een gedocumenteerde geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik;
14. Elke vroegere of huidige medische aandoening, behandeling, of laboratoriumafwijking die studie resultaten kan verstoren of het vermogen van de proefpersoon om de studie te voltooien kan beïnvloeden, of als de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt acht voor deelname aan deze studie.