Uno studio di Fase 1 di CG009301 per iniezione in soggetti adulti con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni e <75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato; nessuna restrizione di genere;
2. Pazienti con neoplasie ematologiche recidivanti/refrattarie che hanno ricevuto una diagnosi definitiva mediante patologia e/o citologia, confermata istologicamente, e che non hanno risposto a precedenti regimi terapeutici standard. Lo sperimentatore deve ritenere che non sia disponibile un trattamento standard o che il paziente non possa tollerare le terapie esistenti. Fase di escalation di dose: tipi di tumore ematologico non limitati. Fase di espansione di dose: deve soddisfare uno dei seguenti criteri: a. Soggetti che soddisfano i criteri diagnostici per la leucemia mieloide acuta (LMA) in base alla classificazione WHO 2022 5a edizione, confermata dalla citomorfologia del midollo osseo, inclusa la LMA evolutasi da MDS o MPN in stadio precoce. Criteri per LMA recidivante: ricomparsa di cellule leucemiche nel sangue periferico dopo remissione completa (RC), o >5% di blasti/cellule immature nel midollo osseo, o infiltrazione leucemica extramidollare. Criteri per LMA refrattaria: - Casi naive al trattamento che non rispondono a due cicli di regime standard; - Recidiva entro 12 mesi dopo terapia di consolidamento/intensificazione successiva alla RC; - Recidiva dopo 12 mesi che non risponde a chemioterapia convenzionale; Pazienti con due o più recidive; Leucemia extramidollare persistente; b. Pazienti con diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) ad alto rischio o molto alto rischio secondo la classificazione WHO 2022 5a edizione, con una percentuale di blasti nello striscio di midollo osseo o nella biopsia patologica < 20%, e ritenuti dallo sperimentatore privi di altre opzioni terapeutiche appropriate. Criteri diagnostici per MDS recidivante: Dopo il raggiungimento di remissione completa, remissione parziale o miglioramento ematologico, deve verificarsi almeno una delle seguenti condizioni: - La conta blastica del midollo osseo ritorna ai livelli pre-trattamento; - ANC o PLT diminuisce di ≥50% rispetto alla migliore risposta; - HGB diminuisce di ≥15 g/L o diventa dipendente da trasfusioni. Criteri diagnostici per MDS refrattaria: Dopo trattamento adeguato (almeno quattro cicli di terapia con agenti demetilanti), soddisfacimento dei criteri di risposta IWG 2023 per "malattia stabile", "fallimento" o "progressione di malattia"; progressione dopo terapia con agenti demetilanti o altri farmaci, o intolleranza del paziente alla tossicità (ad esempio, tossicità epatica o renale correlata al trattamento di grado 3 o superiore durante la terapia che porta all'interruzione permanente); c. Soggetti che soddisfano i criteri diagnostici per la leucemia linfoblastica acuta (LLA) in base alla classificazione WHO 2022 5a edizione, con ≥20% di linfociti primitivi/immaturi nel midollo osseo. Criteri diagnostici per LLA recidivante: Pazienti che, dopo aver raggiunto la RC a seguito di terapia di induzione, mostrano ricomparsa di cellule leucemiche nel sangue periferico, >5% di linfociti primitivi/immaturi nel midollo osseo o sviluppo di malattia extramidollare; Criteri per LLA refrattaria: Pazienti che non raggiungono la RC dopo terapia di induzione standard;
3. Punteggio dello stato di performance ECOG di 0-1;
4. Sopravvivenza attesa valutata dallo sperimentatore ≥3 mesi;
5. Recupero delle tossicità da trattamenti precedenti a ≤Grado 1 secondo NCI-CTCAE v5.0 (esclusa alopecia e condizioni croniche stabili a lungo termine);
6. Nessun precedente trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche, o trapianto effettuato più di 2 mesi prima con tossicità risolte a ≤ Grado 1;
7. Supporto adeguato della funzione d'organo, con test di laboratorio di screening che soddisfano tutti i criteri: a. Funzione della coagulazione prima della somministrazione del farmaco in studio: INR ≤ 1,5 × ULN o aPTT ≤ 1,5 × ULN; b. Funzione epatica: bilirubina totale sierica ≤ 2× ULN; AST e/o ALT ≤ 2,5× ULN; c. Cr ≤ 2× ULN o CrCL > 30 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); d. LVEF ≥ 40%; e QTc ≤ 480 millisecondi; e. La conta dei globuli bianchi può diminuire al di sotto di 50,0 × 10⁹/L al basale o dopo somministrazione di idrossiurea
8. Non gravide e non in allattamento: Soggetti infertili; o soggetti con potenziale di concepimento che accettano di utilizzare una contraccezione efficace (ormonale, a barriera o astinenza). I soggetti maschi devono anche astenersi dalla donazione di spermatozoi durante la partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose dell'iniezione di CG009301. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo (siero-β-hCG) durante il periodo di screening;
9. Comprendere lo scopo, il processo, la natura, l'importanza, i potenziali benefici e i rischi dello studio, e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto. Essere in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre istruzioni o procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Leucemia del sistema nervoso centrale che si presenta con sintomi neurologici e/o psichiatrici;
2. Ricezione di terapia antitumorale (esclusa idrossiurea e iniezioni intratecali profilattiche) come chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata o terapia biologica entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della prima somministrazione del farmaco in studio; ricezione di radioterapia entro 2 settimane; ricezione di medicina tradizionale cinese a base di erbe entro 2 settimane;
3. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dello studio, o necessità prevista di chirurgia maggiore durante il periodo dello studio;
4. Infezione attiva ritenuta non controllata dallo sperimentatore dopo trattamento con antibiotici, agenti antivirali o farmaci antifungini;
5. Condizioni mediche di base gravi o non controllate ritenute non idonee per l'inclusione dallo sperimentatore, inclusi ma non limitati a disturbi respiratori (ad esempio, broncopneumopatia cronica ostruttiva che richiede ossigenoterapia, asma moderata o grave, fibrosi polmonare moderata o grave, edema polmonare ricorrente), disturbi cardiovascolari (ad esempio, precedente bypass coronarico o impianto di stent coronarico, infarto miocardico negli ultimi 6 mesi, insufficienza cardiaca NYHA Classe III-IV), angina instabile negli ultimi 6 mesi, ipertensione non controllata (sistolica >160 mmHg o diastolica >100 mmHg), aritmie che richiedono gestione medica o interventistica in corso), disturbi endocrini (ipertiroidismo/ipotiroidismo grave, diabete mellito non controllato), e condizioni neurologiche/psichiatriche che influenzano la cognizione, l'aderenza o la sicurezza personale (ad esempio, epilessia instabile, demenza, schizofrenia, depressione); disturbi psichiatrici (ad esempio, epilessia instabile, demenza, schizofrenia, depressione);
6. Malattie autoimmuni attive (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, porpora trombocitopenica idiopatica, lupus eritematoso, anemia emolitica autoimmune, sclerodermia, psoriasi grave, artrite reumatoide), o allergia al farmaco in studio o agli eccipienti;
7. Rischio di sanguinamento significativo non correlato alla leucemia (ad esempio, terapia anticoagulante o antiaggregante piastrinica, malformazione artero-venosa), o storia recente di sanguinamento maggiore (ad esempio, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, coagulazione intravascolare disseminata);
8. Neuropatia del sistema nervoso centrale o periferica di Grado 2 o superiore (escluse condizioni stabili di Grado 3 durate oltre 6 mesi che non compromettono il funzionamento quotidiano);
9. Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche entro 12 mesi prima della somministrazione iniziale;
10. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altro evento tromboembolico grave entro 6 mesi prima della somministrazione iniziale (trombosi originata da porti di accesso venoso o cateteri impiantati, trombosi venosa superficiale o infarto cerebrale lacunare non sono considerati eventi tromboembolici "gravi"); Predisposizione trombotica familiare e/o acquisita nota, come difetti ereditari o acquisiti delle proteine anticoagulanti, dei fattori della coagulazione, delle proteine fibrinolitiche o presenza di fattori di rischio acquisiti che conferiscono un'elevata propensione trombotica;
11. Infezione da HIV, HBV e HCV: test anticorpale e PCR per HIV positivi; HBsAg positivo o DNA virale ≥100 IU/mL; anticorpi anti-HCV positivi con quantificazione dell'HCV-RNA superiore al limite superiore della norma;
12. Individui che hanno ricevuto vaccinazione con virus (attenuato) vivo entro 4 settimane prima della prima somministrazione;
13. Individui con storia documentata di abuso di alcol o sostanze;
14. Qualsiasi condizione medica passata o attuale, trattamento o anomalia di laboratorio che possa interferire con i risultati dello studio o influenzare la capacità del soggetto di completare lo studio, o se lo sperimentatore ritiene che il soggetto non sia idoneo a partecipare a questo studio.