Eine Phase-1-Studie von CG009301 zur Injektion bei erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären hämatologischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre und <75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung; keine Geschlechtsbeschränkungen;
2. Patienten mit rezidivierenden/refraktären hämatologischen Malignomen, die eine definitive Diagnose durch Pathologie und/oder Zytologie erhalten haben, histologisch bestätigt, und bei denen frühere Standardbehandlungsregime versagt haben. Der Prüfarzt muss zu dem Schluss kommen, dass keine Standardbehandlung verfügbar ist oder dass der Patient bestehende Therapien nicht tolerieren kann. Dosis-Eskalationsphase: uneingeschränkte hämatologische Tumortypen. Dosis-Expansionsphase: muss eines der folgenden Kriterien erfüllen: a. Probanden, die die AML-Diagnosekriterien gemäß WHO 2022 5. Auflage Klassifikation erfüllen, durch Knochenmarkzytomorphologie bestätigt, einschließlich AML, die sich aus frühem MDS oder MPN entwickelt hat. Kriterien für rezidivierende AML: Wiederauftreten von Leukämiezellen im peripheren Blut nach CR, oder >5% Blasten/unreife Zellen im Knochenmark, oder extramedulläre Leukämieinfiltration. Kriterien für refraktäre AML: - Therapienaive Fälle, die auf zwei Standardregime-Zyklen nicht ansprechen; - Rezidiv innerhalb von 12 Monaten nach Konsolidierungs-/Intensivierungstherapie nach CR; - Rezidiv nach 12 Monaten, das auf konventionelle Chemotherapie nicht anspricht; Patienten mit zwei oder mehr Rezidiven; Persistierende extramedulläre Leukämie; b. Patienten, bei denen laut WHO 2022 5. Auflage Klassifikation ein hoch- oder sehr hochriskantes MDS diagnostiziert wurde, mit einem Blastenanteil im Knochenmarkausstrich oder Biopsiepathologie < 20%, und vom Prüfarzt als ohne andere geeignete Behandlungsoptionen eingeschätzt. Diagnosekriterien für rezidivierendes MDS: Nach Erreichen von kompletter Remission, partieller Remission oder hämatologischer Verbesserung muss mindestens eines der folgenden Ereignisse auftreten: - Knochenmarkblastenzahl kehrt auf Vortherapieniveau zurück; - ANC oder PLT sinkt um ≥50% vom besten Ansprechen; - HGB sinkt um ≥15 g/L oder wird transfusionsabhängig. Diagnosekriterien für refraktäres MDS: Nach angemessener Behandlung (mindestens vier Zyklen Demethylierungsmitteltherapie), Erfüllung der IWG 2023 Ansprechkriterien für "stabile Erkrankung", "Versagen" oder "Krankheitsprogression"; Progression nach Demethylierungsmittel- oder anderer Arzneimitteltherapie, oder Unverträglichkeit des Patienten gegenüber Toxizität (z.B. therapiebedingte Grad-3- oder höhere hepatische oder renale Toxizität während der Therapie, die zum dauerhaften Abbruch führt); c. Probanden, die die ALL-Diagnosekriterien gemäß WHO 2022 5. Auflage Klassifikation erfüllen, mit ≥20% primitiven/unreifen Lymphozyten im Knochenmark. Rezidiv-ALL-Diagnosekriterien: Patienten, die nach Erreichen von CR nach Induktionstherapie ein Wiederauftreten von Leukämiezellen im peripheren Blut, >5% primitive/unreife Lymphozyten im Knochenmark oder Entwicklung extramedullärer Erkrankung zeigen; Kriterien für refraktäre ALL: Patienten, die nach Standardinduktionstherapie keine CR erreichen;
3. ECOG-Leistungsstatus-Score von 0-1;
4. Vom Prüfarzt eingeschätzte erwartete Überlebensdauer ≥3 Monate;
5. Erholung von Toxizitäten vorheriger Behandlung auf ≤Grad 1 gemäß NCI-CTCAE v5.0 (ausgenommen Alopezie und langfristig stabile chronische Zustände);
6. Keine vorherige autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation, oder Transplantation vor mehr als 2 Monaten mit auf ≤ Grad 1 aufgelösten Toxizitäten;
7. Ausreichende Organfunktionsunterstützung, mit Screening-Labortests, die alle Kriterien erfüllen: a. Gerinnungsfunktion vor Studienmedikamentengabe: INR ≤ 1,5 × ULN oder aPTT ≤ 1,5 × ULN; b. Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2× ULN; AST und/oder ALT ≤ 2,5× ULN; c. Cr ≤ 2× ULN oder CrCL > 30 mL/min (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel); d. LVEF ≥ 40%; und QTc ≤ 480 Millisekunden; e. Weiße Blutkörperchenzahl kann unter 50,0 × 10⁹/L bei Baseline oder nach Hydroxyharnstoff-Gabe sinken
8. Nicht schwanger und nicht stillend: Unfruchtbare Probanden; oder Probanden mit Empfängnispotenzial, die der Verwendung wirksamer Kontrazeption (hormonell, Barrieremethode oder Enthaltsamkeit) zustimmen. Männliche Probanden müssen auch während der Studienteilnahme und für 90 Tage nach der letzten Dosis von CG009301-Injektion auf Samenspende verzichten. Frauen mit Kinderwunschpotenzial müssen während des Screening-Zeitraums einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Serum-β-hCG) haben;
9. Verstehen des Studienzwecks, -ablaufs, -charakters, -bedeutung, potenzieller Vorteile und Risiken, und freiwillige Unterzeichnung der schriftlichen Einwilligungserklärung. In der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienanweisungen oder -verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Zentralnervensystem-Leukämie mit neurologischen und/oder psychiatrischen Symptomen;
2. Erhalt von Antitumortherapie (ausgenommen Hydroxyharnstoff und prophylaktische intrathekale Injektionen) wie Chemotherapie, Immuntherapie, gezielter Therapie oder biologischer Therapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Studienmedikamentengabe; Erhalt von Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen; Erhalt von traditioneller chinesischer Kräutermedizin innerhalb von 2 Wochen;
3. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentengabe, oder erwarteter Bedarf an größerer Operation während des Studienzeitraums;
4. Aktive Infektion, die vom Prüfarzt nach Behandlung mit Antibiotika, antiviralen Mitteln oder Antimykotika als unkontrolliert eingestuft wird;
5. Schwere oder unkontrollierte zugrunde liegende medizinische Zustände, die vom Prüfarzt als für Einschluss ungeeignet eingestuft werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf Atemwegserkrankungen (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die Sauerstofftherapie erfordert, mittelschweres oder höheres Asthma, mittelschwere oder höhere Lungenfibrose, wiederkehrendes Lungenödem), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. frühere Koronararterien-Bypass-Operation oder Koronarstent-Implantation, Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, NYHA Klasse III-IV Herzinsuffizienz), instabile Angina in den letzten 6 Monaten, unkontrollierter Bluthochdruck (systolisch >160 mmHg oder diastolisch >100 mmHg), Arrhythmien, die laufende medizinische oder interventionelle Behandlung erfordern), endokrine Erkrankungen (schwere Hyperthyreose/Hypothyreose, unkontrollierter Diabetes mellitus) und neurologische/psychiatrische Zustände, die Kognition, Compliance oder persönliche Sicherheit beeinträchtigen (z.B. instabile Epilepsie, Demenz, Schizophrenie, Depression); psychiatrische Erkrankungen (z.B. instabile Epilepsie, Demenz, Schizophrenie, Depression);
6. Aktive Autoimmunerkrankungen (z.B. entzündliche Darmerkrankung, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Lupus erythematodes, autoimmune hämolytische Anämie, Sklerodermie, schwere Psoriasis, rheumatoide Arthritis) oder Allergie gegen das Studienmedikament oder Hilfsstoffe;
7. Signifikantes nicht-leukämiebedingtes Blutungsrisiko (z.B. Antikoagulanzien- oder Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie, arteriovenöse Malformation) oder kürzliche Vorgeschichte größerer Blutungen (z.B. gastrointestinale Blutung, intrakranielle Blutung, disseminierte intravasale Koagulopathie);
8. Grad 2 oder höhere zentrale Nervensystem- oder periphere Neuropathie (ausgenommen stabile Grad-3-Zustände, die länger als 6 Monate andauern und die tägliche Funktionsfähigkeit nicht beeinträchtigen);
9. Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Gabe;
10. Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen schweren thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Gabe (Thrombosen, die von implantierten venösen Zugangsports oder Kathetern stammen, oberflächliche Venenthrombose oder lakunärer Hirninfarkt gelten nicht als "schwere" thromboembolische Ereignisse); Bekannte familiäre und/oder erworbene thrombophile Prädisposition, wie erbliche oder erworbene Defekte von Antikoagulanzproteinen, Gerinnungsfaktoren, fibrinolytischen Proteinen oder Vorhandensein erworbener Risikofaktoren, die eine hohe Thromboseneigung verleihen;
11. HIV-, HBV- und HCV-Infektion: positiver HIV-Antikörper- und PCR-Test; HBsAg positiv oder virale DNA ≥100 IU/mL; positiver HCV-Antikörper mit HCV-RNA-Quantifizierung über der oberen Normgrenze;
12. Personen, die (abgeschwächte) Lebendvirusimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Gabe erhalten haben;
13. Personen mit dokumentierter Vorgeschichte von Alkohol- oder Substanzmissbrauch;
14. Jegliche vergangene oder aktuelle medizinische Zustände, Behandlungen oder Laboranomalien, die die Studienergebnisse beeinträchtigen oder die Fähigkeit des Probanden beeinflussen könnten, die Studie abzuschließen, oder wenn der Prüfarzt den Probanden als für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet erachtet.