Évaluation du vaccin UCPVax +/- Pembrolizumab combiné au traitement standard comme thérapie adjuvante chez les patients atteints de glioblastome MGMT non méthylé (MATVAC-1)

Critères d'inclusion :

1. Homme ou femme, âgé(e) de ≥ 18 ans avec consentement éclairé signé
2. Patient avec un diagnostic histologique confirmé de glioblastome primaire IDH non muté (résection chirurgicale ou biopsie).
3. Tumeur avec statut de promoteur MGMT non méthylé
4. Patients ayant terminé la phase concomitante de radiothérapie + témozolomide (radiothérapie standard avec 60 Gy en 30 fractions ou radiothérapie hypofractionnée avec 40 Gy en 15 fractions), et éligibles pour les 6 cycles mensuels de témozolomide d'entretien
5. Indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %
6. Espérance de vie ≥ 3 mois
7. Si le patient est traité par corticostéroïdes (CS), le patient doit être sous dose stable de CS pendant 15 jours et la dose quotidienne totale ≤ 10 mg de prednisone, ou équivalent
8. Valeurs de laboratoire de fonction organique adéquates

9. Les femmes doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces, et avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer, ou doivent avoir une preuve de non-capacité à procréer en remplissant l'un des critères suivants au dépistage :

   • La post-ménopause est définie comme un âge supérieur à 50 ans et une aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et avec des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique pour l'institution.
   • Femmes avec documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

   Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement de l'étude et après la fin du traitement basée sur le dernier médicament de l'étude administré : 6 mois après la dernière dose de témozolomide ; 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab et 1 mois après la dernière injection d'UCPVax.

10. Les patients masculins avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception barrière et à s'abstenir de faire un don de sperme pendant l'étude et après le traitement basé sur le dernier médicament de l'étude administré : 3 mois après la dernière dose de témozolomide ; 4 mois après la dernière dose de pembrolizumab ; 1 mois après la dernière injection d'UCPVax.
11. Patient affilié(e) ou bénéficiaire du régime de sécurité sociale français
12. Capacité à respecter le protocole de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur.
13. Consentement éclairé signé et daté

Critères d'exclusion :

Les patients ne seront pas éligibles à cette étude pour l'une des raisons suivantes :

Critères d'exclusion spécifiques au cancer :

1. Tumeur mutée IDH1 ou IDH2
2. Présence de métastases extracrâniennes
3. Maladie leptoméningée sur IRM
4. Rehaussement de contraste ≥4 cm (plus grand diamètre sur les séquences axiales T1) sur l'IRM d'inclusion
5. Traitement antérieur avec des implants de Carmustine (GliadelR)
6. Traitement antérieur avec du bévacizumab ou d'autres antagonistes du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF)

7. Patient avec toute condition ou maladie médicale ou psychiatrique, qui rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.

   Non éligible au traitement par UCPVax :

8. Thérapie antérieure avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, ou avec un agent dirigé contre un autre point de contrôle immunitaire (par ex. CTLA-4, TIGIT, Lag3…).
9. Traitement immunosuppresseur incluant CS > 10 mg de prednisone ou équivalent dans les 2 semaines précédentes
10. Hépatite B active concomitante (définie comme Ag HBs positif et/ou ADN du VHB détectable) et infection par le virus de l'hépatite C (définie comme anticorps anti-VHC positif et ARN du VHC détectable).
11. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
12. Antécédents d'infection tuberculeuse
13. Antécédents de pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
14. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire corticostéroïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement de substitution (par ex. thyroxine, insuline) est autorisé.
15. Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire
16. Antécédents de transplantation d'organe solide ni de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques
17. Hypersensibilité à la substance active témozolomide ou à l'un des excipients listés (lactose anhydre, silice colloïdale anhydre, amidon sodique carboxyméthylique de type A, acide tartrique, acide stéarique),
18. Hypersensibilité à la dacarbazine (DTIC)
19. Hypersensibilité à la substance active pembrolizumab ou à l'un des excipients listés (L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80 (E433))
20. Hypersensibilité à la substance active Montanide
21. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre active non contrôlée dans les 4 semaines précédentes ou nécessité d'antibiotiques intraveineux (IV) dans les deux dernières semaines
22. Fonctions hématologiques et organiques inadéquates ; insuffisance cardiaque connue ou coronaropathie instable, insuffisance respiratoire ou autre condition mettant la vie en danger.
23. Patient avec des toxicités non hématologiques non résolues > Grade 1 (ou > Grade 2 si jugé acceptable par l'investigateur et non considéré comme un risque pour la sécurité)
24. Chirurgie majeure dans le mois précédant la randomisation ou prévue pendant l'étude

25. Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première administration. Le patient doit accepter de ne pas recevoir de vaccin vivant atténué, y compris le vaccin contre la grippe, pendant le traitement et dans les 6 mois suivant la dernière dose de pembrolizumab

    Non éligible à un essai clinique :

26. Diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans avant la randomisation, sauf traitement d'un carcinome basocellulaire réséqué et d'un carcinome in situ tel qu'un cancer du sein, un carcinome endométrial ou cervical ayant subi un traitement curatif.
27. Traitement actuel ou avec un autre médicament expérimental dans les 4 semaines précédentes.
28. Femmes allaitantes ou enceintes, pas de contraception efficace si risque de conception existe (jusqu'à 4 mois après la fin de la chimiothérapie)