Avaliação da Vacina UCPVax +/– Pembrolizumab Combinada com Tratamento Padrão como Terapia Adjuvante em Doentes com Glioblastoma com MGMT Não Metilado (MATVAC-1)

Critérios de Inclusão:

1. Masculino ou feminino, idade ≥ 18 anos com consentimento informado assinado
2. Paciente com diagnóstico histológico confirmado de glioblastoma primário IDH não mutado (ressecção cirúrgica ou biópsia).
3. Tumor com status de promotor MGMT não metilado
4. Pacientes que concluíram a fase concomitante do regime de radioterapia + temozolomida (radioterapia padrão com 60 Gy em 30 frações ou radioterapia hipofracionada com 40 Gy em 15 frações), e elegíveis para os 6 ciclos mensais de manutenção com temozolomida
5. Estado de Performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
6. Expectativa de vida ≥ 3 meses
7. Se o paciente estiver em tratamento com corticosteroides (CS), deve estar com dose estável de CS durante 15 dias e dose diária total ≤ 10 mg de prednisona, ou equivalente
8. Valores laboratoriais de função orgânica adequados

9. Mulheres devem usar métodos contracetivos altamente eficazes e ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem, se em idade fértil, ou devem apresentar evidência de não fertilidade ao cumprir um dos seguintes critérios no rastreio:

   • Pós-menopausa é definida como idade superior a 50 anos e amenorreia por pelo menos 12 meses após cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos.
   • Mulheres com idade inferior a 50 anos serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem amenorreia por 12 meses ou mais após cessação de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormona luteinizante e hormona folículo-estimulante na faixa pós-menopáusica para a instituição.
   • Mulheres com documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, exceto ligadura tubária.

   Mulheres em idade fértil devem usar contraceção eficaz durante o tratamento do estudo e após o fim do tratamento com base no último fármaco do estudo administrado: 6 meses após a última dose de Temozolomida; 4 meses após a última dose de pembrolizumab e 1 mês após a última injeção de UCPVax.

10. Pacientes do sexo masculino com parceira em idade fértil devem estar dispostos a usar contraceção de barreira e a abster-se de doar esperma durante o estudo e após o tratamento com base no último fármaco do estudo administrado: 3 meses após a última dose de temozolomida; 4 meses após a última dose de pembrolizumab; 1 mês após a última injeção de UCPVax.
11. Paciente afiliado ou beneficiário do sistema de segurança social francês
12. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, na opinião do Investigador.
13. Consentimento informado assinado e datado

Critérios de Exclusão:

Os pacientes não serão elegíveis para este estudo por qualquer uma das seguintes razões:

Critérios de exclusão específicos do cancro:

1. Tumor mutado IDH1 ou IDH2
2. Presença de metástase extracraniana
3. Doença leptomeníngea na RM
4. Realce de contraste ≥4 cm (maior diâmetro nas sequências axiais T1) na RM de inclusão
5. Tratamento prévio com discos impregnados de Carmustina (GliadelR)
6. Tratamento prévio com bevacizumab ou outros antagonistas do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)

7. Paciente com qualquer condição ou doença médica ou psiquiátrica que torne o paciente inadequado para entrada neste estudo.

   Não elegível para tratamento com UCPVax:

8. Terapia prévia com anti-PD-1, anti-PD-L1, ou com um agente direcionado a outro ponto de controlo imunitário (ex. CTLA-4, TIGIT, Lag3…).
9. Tratamento imunossupressor incluindo CS > 10 mg de prednisona ou equivalente nas 2 semanas anteriores
10. Hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAg positivo e/ou ADN do VHB detetável) e infeção pelo vírus da Hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e ARN do VHC detetável).
11. História conhecida de infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH).
12. História de infeção tuberculosa
13. História de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infeciosa) que requereu esteroides ou pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
14. Doença autoimune ativa que requereu tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ex. corticosteroides ou imunossupressores). Terapia de substituição (ex. tiroxina, insulina) é permitida.
15. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune ou imunodeficiência
16. História de transplante de órgão sólido nem transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
17. Hipersensibilidade à substância ativa temozolomida ou a qualquer um dos excipientes listados (lactose anidra, sílica coloidal anidra, amido carboximetílico de sódio tipo A, ácido tartárico, ácido esteárico),
18. Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC)
19. Hipersensibilidade à substância ativa pembrolizumab ou a qualquer um dos excipientes listados (L-histidina, cloridrato de L-histidina monohidratado, sacarose, polissorbato 80 (E433))
20. Hipersensibilidade à substância ativa Montanide
21. Infeção sistémica fúngica, bacteriana, viral ou outra ativa não controlada nas 4 semanas anteriores ou necessidade de antibióticos intravenosos (IV) nas últimas duas semanas
22. Funções hematológicas e orgânicas inadequadas; insuficiência cardíaca conhecida ou coronariopatia instável, insuficiência respiratória ou outra condição com risco de vida.
23. Paciente com toxicidades não hematológicas não resolvidas > Grau 1 (ou > Grau 2 se considerado aceitável pelo investigador e não considerado um risco de segurança)
24. Cirurgia maior dentro de 1 mês antes da randomização ou planeada durante o estudo

25. Vacinação com vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem. O paciente deve concordar em não receber vacina viva atenuada, incluindo vacina contra a gripe, durante o tratamento e dentro de 6 meses após a última dose de pembrolizumab

    Não elegível para um ensaio clínico:

26. Diagnóstico de outro tumor maligno dentro de 2 anos antes da randomização, exceto carcinoma basocelular ressecado tratado e carcinoma in situ como cancro da mama, endometrial ou cervical que tenha sido submetido a terapia curativa.
27. Atual ou tratamento com outro fármaco investigacional nas 4 semanas anteriores.
28. Mulheres a amamentar ou grávidas, sem contraceção eficaz se existir risco de conceção (até 4 meses após o fim da quimioterapia)