Evaluatie van UCPVax-vaccin +/- Pembrolizumab gecombineerd met standaardbehandeling als adjuvante therapie bij patiënten met unmethylated MGMT-glioblastoom (MATVAC-1)

Inclusiecriteria:

1. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar met ondertekende geïnformeerde toestemming
2. Patiënt met een bevestigde histologische diagnose van niet-gemuteerd IDH primair glioblastoom (chirurgische resectie of biopsie).
3. Tumor met niet-gemethyleerde MGMT-promotorstatus
4. Patiënten die de gelijktijdige fase van radiotherapie + temozolomide-regime hebben voltooid (standaard radiotherapie met 60 Gy in 30 fracties of hypofractioneerde radiotherapie met 40 Gy in 15 fracties), en in aanmerking komen voor de 6 maandelijkse cycli van onderhoudsthemozolomide
5. Karnofsky Prestatiestatus (KPS) ≥ 70%
6. Levensverwachting ≥ 3 maanden
7. Als de patiënt wordt behandeld met corticosteroïden (CS), moet de patiënt gedurende 15 dagen een stabiele CS-dosis gebruiken en de totale dagelijkse dosis ≤ 10 mg prednison, of equivalent
8. Voldoende orgaanfunctie laboratoriumwaarden

9. Vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken en een negatieve zwangerschapstest hebben voor de start van de dosering als ze vruchtbaar zijn, of moeten bewijs hebben van niet-vruchtbaarheid door aan een van de volgende criteria te voldoen tijdens screening:

   • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende minstens 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
   • Vrouwen onder de leeftijd van 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze amenorroe hebben gehad gedurende 12 maanden of meer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon niveaus in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
   • Vrouwen met documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar geen tubaligatie.

   Vrouwen met vruchtbaarheid moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studiebehandeling en na het einde van de behandeling gebaseerd op het laatst toegediende studiegeneesmiddel: 6 maanden na de laatste dosis Temozolomide; 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab en 1 maand na de laatste injectie van UCPVax.

10. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner met vruchtbaarheid moeten bereid zijn barrière-anticonceptie te gebruiken en zich onthouden van spermadonatie tijdens de studie en na de behandeling gebaseerd op het laatst toegediende studiegeneesmiddel: 3 maanden na de laatste dosis temozolomide; 4 maanden na de laatste dosis pembrolizumab; 1 maand na de laatste UCPVax-injectie.
11. Patiënt aangesloten bij of begunstigde van het Franse sociale zekerheidssysteem
12. Vermogen om het studieprotocol na te leven, naar het oordeel van de onderzoeker.
13. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming

Exclusiecriteria:

Patiënten komen niet in aanmerking voor deze studie om een van de volgende redenen:

Kankerspecifieke exclusiecriteria:

1. IDH1- of IDH2-gemuteerde tumor
2. Aanwezigheid van extracraniale metastasen
3. Leptomeningeale ziekte op MRI
4. Contrastversterking ≥4 cm (grootste diameter op axiale T1-sequenties) op inclusie MRI
5. Eerdere behandeling met Carmustine-geïmpregneerde wafers (GliadelR)
6. Eerdere behandeling met bevacizumab of andere Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-antagonisten

7. Patiënt met een medische of psychiatrische aandoening of ziekte die de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.

   Niet in aanmerking komend voor behandeling met UCPVax:

8. Eerdere therapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, of met een middel gericht op een ander immunologisch controlepunt (bijv. CTLA-4, TIGIT, Lag3…).
9. Immunosuppressieve behandeling inclusief CS > 10 mg prednison of equivalent binnen de voorgaande 2 weken
10. Gelijktijdige actieve Hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg positief en/of detecteerbaar HBV DNA) en Hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab positief en detecteerbaar HCV RNA) infectie.
11. Bekende geschiedenis van Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) infectie.
12. Geschiedenis van tuberculose-infectie
13. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte die steroïden vereiste of huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
14. Actieve auto-immuunziekte die in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling vereiste (d.w.z. corticosteroïden of immunosuppressoren). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline) is toegestaan.
15. Actieve of geschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
16. Geschiedenis van solide orgaantransplantatie noch allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
17. Overgevoeligheid voor de werkzame stof temozolomide of voor een van de vermelde hulpstoffen (watervrije lactose, colloïdaal watervrije silica, natriumcarboxymethylzetmeel type A, wijnsteenzuur, stearinezuur),
18. Overgevoeligheid voor dacarbazine (DTIC)
19. Overgevoeligheid voor de werkzame stof pembrolizumab of voor een van de vermelde hulpstoffen (L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, sucrose, polysorbaat 80 (E433))
20. Overgevoeligheid voor de werkzame stof Montanide
21. Ongereguleerde actieve systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie binnen de voorgaande 4 weken of behoefte aan intraveneuze (IV) antibiotica binnen de laatste twee weken
22. Onvoldoende hematologie en orgaanfuncties; bekend hartfalen of instabiele coronaropathie, respiratoir falen of een andere levensbedreigende aandoening.
23. Patiënt met onopgeloste niet-hematologische toxiciteiten > Graad 1 (of > Graad 2 als acceptabel geacht door de onderzoeker en niet beschouwd als een veiligheidsrisico)
24. Grote chirurgie binnen 1 maand voor randomisatie of gepland tijdens de studie

25. Vaccinatie met levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voor de eerste dosering. De patiënt moet akkoord gaan met het niet ontvangen van levend verzwakt vaccin inclusief griepvaccin tijdens de behandeling en binnen 6 maanden na de laatste dosis pembrolizumab

    Niet in aanmerking komend voor een klinische studie:

26. Diagnose van een andere kwaadaardige tumor binnen 2 jaar voor randomisatie behalve behandeling van gereseceerd basaalcelcarcinoom en carcinoma in situ zoals borstkanker, endometrium- of cervixcarcinoom die een curatieve therapie hebben ondergaan.
27. Huidige of behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen de voorgaande 4 weken.
28. Borstvoeding gevende of zwangere vrouwen, geen effectieve anticonceptie als er een risico op conceptie bestaat (tot 4 maanden na einde chemotherapie)