Hodnocení vakcíny UCPVax +/– pembrolizumab v kombinaci se standardní léčbou jako adjuvantní terapie u pacientů s nemethylovaným MGMT glioblastomem (MATVAC-1)

Kritéria zařazení:

1. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let s podepsaným informovaným souhlasem
2. Pacient s potvrzenou histologickou diagnózou primárního glioblastomu bez mutace IDH (chirurgická resekce nebo biopsie).
3. Nádor s nemetylovaným stavem promotoru MGMT
4. Pacienti, kteří dokončili souběžnou fázi radioterapie + režimu temozolomidu (standardní radioterapie s 60 Gy ve 30 frakcích nebo hypofrakcionovaná radioterapie s 40 Gy v 15 frakcích), a jsou způsobilí pro 6 měsíčních cyklů udržovacího temozolomidu
5. Karnofského index výkonnosti (KPS) ≥ 70 %
6. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce
7. Pokud je pacient léčen kortikosteroidy (KS), musí být na stabilní dávce KS po dobu 15 dní a celková denní dávka ≤ 10 mg prednizonu nebo ekvivalent
8. Dostatečné laboratorní hodnoty funkce orgánů

9. Ženy musí používat vysoce účinná antikoncepční opatření a mít negativní těhotenský test před zahájením podávání, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz o neplodném věku splněním jednoho z následujících kritérií při screeningu:

   • Postmenopauzální je definováno jako věk nad 50 let a amenorea po dobu alespoň 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců nebo více po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro dané zařízení.
   • Ženy s dokumentací nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale ne tubární ligací.

   Ženy v plodném věku musí používat účinnou antikoncepci během studie a po ukončení léčby na základě posledního podaného studijního léčiva: 6 měsíců po poslední dávce temozolomidu; 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu a 1 měsíc po poslední injekci UCPVax.

10. Mužští pacienti s partnerkou v plodném věku by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci a zdržet se darování spermatu během studie a po léčbě na základě posledního podaného studijního léčiva: 3 měsíce po poslední dávce temozolomidu; 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu; 1 měsíc po poslední injekci UCPVax.
11. Pacient přidružený nebo požívající výhod francouzského systému sociálního zabezpečení
12. Schopnost dodržovat protokol studie podle posouzení vyšetřovatele.
13. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

Pacienti nebudou způsobilí pro tuto studii z následujících důvodů:

Kritéria vyloučení specifická pro rakovinu:

1. Nádor s mutací IDH1 nebo IDH2
2. Přítomnost mimolebních metastáz
3. Leptomeningeální onemocnění na MRI
4. Kontrastní zesílení ≥4 cm (největší průměr na axiálních T1 sekvencích) na vstupním MRI
5. Předchozí léčba Carmustinem impregnovanými destičkami (GliadelR)
6. Předchozí léčba bevacizumabem nebo jinými antagonisty vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF)

7. Pacient s jakýmkoli zdravotním nebo psychiatrickým stavem nebo onemocněním, které by činilo pacienta nevhodným pro zařazení do této studie.

   Nezpůsobilý pro léčbu UCPVax:

8. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo činidlem zaměřeným na jiný imunitní checkpoint (např. CTLA-4, TIGIT, Lag3…).
9. Imunosupresivní léčba včetně KS > 10 mg prednizonu nebo ekvivalentu během předchozích 2 týdnů
10. Současná aktivní hepatitida B (definována jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná DNA HBV) a infekce virem hepatitidy C (definována jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná RNA HCV).
11. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
12. Anamnéza tuberkulózní infekce
13. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo současná pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění.
14. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. kortikosteroidy nebo imunosupresory). Náhradní léčba (např. tyroxin, inzulin) je povolena.
15. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní deficience
16. Anamnéza transplantace pevného orgánu ani alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
17. Přecitlivělost na účinnou látku temozolomid nebo na kteroukoli z uvedených pomocných látek (bezvodá laktóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu typu A, kyselina vinná, kyselina stearová),
18. Přecitlivělost na dakarbazin (DTIC)
19. Přecitlivělost na účinnou látku pembrolizumab nebo na kteroukoli z uvedených pomocných látek (L-histidin, L-histidin hydrochlorid monohydrát, sacharóza, polysorbát 80 (E433))
20. Přecitlivělost na účinnou látku Montanid
21. Nekontrolovaná aktivní systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce během předchozích 4 týdnů nebo potřeba intravenózních (IV) antibiotik během posledních dvou týdnů
22. Nedostatečná hematologie a funkce orgánů; známé srdeční selhání nebo nestabilní koronární onemocnění, respirační selhání nebo jiný život ohrožující stav.
23. Pacient s nevyřešenými nehematologickými toxicitemi > Stupeň 1 (nebo > Stupeň 2, pokud je to považováno vyšetřovatelem za přijatelné a nepovažováno za bezpečnostní riziko)
24. Velký chirurgický zákrok do 1 měsíce před randomizací nebo plánovaný během studie

25. Očkování živou atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před prvním podáním. Pacient musí souhlasit, že nebude přijímat živé atenuované vakcíny včetně vakcíny proti chřipce během léčby a do 6 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu

    Nezpůsobilý pro klinickou studii:

26. Diagnóza jiného maligního nádoru do 2 let před randomizací, kromě léčeného resekovaného bazocelulárního karcinomu a karcinomu in situ, jako je rakovina prsu, endometria nebo děložního čípku, které podstoupily kurativní léčbu.
27. Současná nebo léčba jiným experimentálním léčivem během předchozích 4 týdnů.
28. Kojící nebo těhotné ženy, žádná účinná antikoncepce, pokud existuje riziko početí (až do 4 měsíců po ukončení chemoterapie)