Sécurité et efficacité de l'iptacopan chez les patients atteints de microangiopathie thrombotique associée à la transplantation à haut risque

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 12 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Bénéficiaire antérieur d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue ou allogénique.
3. TMA post-transplantation persistante malgré la prise en charge initiale des facteurs déclenchants potentiels (par exemple, réduction des inhibiteurs de la CNI/mTOR, traitement d'une infection ou d'une GVHD), avec une activité de la TMA maintenue pendant ≥ 72 heures après l'intervention.
4. Diagnostic de TMA post-transplantation, confirmé ≤ 14 jours avant ou pendant le dépistage par soit des microthrombi prouvés par biopsie, soit ≥ 4 des éléments suivants :

(1) LDH > LSN (2) Protéinurie (rUPCR ≥ 1 mg/mg) (3) Hypertension (ajustée à l'âge) (4) Thrombocytopénie d'apparition récente (diminution des plaquettes ≥ 50 %, nombre ≤ 50 000/mm³, ou réfractaire aux transfusions) (5) Anémie d'apparition récente ou besoin accru de transfusion (6) Microangiopathie sur frottis sanguin (schistocytes ≥ 1 %) ou biopsie (7) Complexe terminal du complément (C5b-9) élevé 5. Caractéristiques de TMA à haut risque (selon le consensus 2023), répondant à ≥ 1 critère :

1. LDH ≥ 2× LSN
2. sC5b-9 élevé
3. Protéinurie (rUPCR ≥ 1 mg/mg)
4. Syndrome de dysfonction multiviscérale (MODS)
5. GVHD aiguë de grade II-IV concomitante
6. Infection systémique active 6. Capable de recevoir un médicament oral. 7. Échec du traitement de première intention (par exemple, ajustement des inhibiteurs de la CNI/mTOR, échanges plasmatiques, rituximab, défibrotide), à l'exclusion des inhibiteurs du complément antérieurs.

8. Espérance de vie > 8 semaines. 9. Vaccination requise contre les bactéries encapsulées (méningocoque, pneumocoque) selon les directives locales, administrée ≥ 2 semaines avant la première dose. Si la vaccination est retardée, une prophylaxie antimicrobienne est requise.

10. Pour les sujets ne pouvant pas recevoir les vaccins antiméningococciques, une prophylaxie antibiotique doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant 8 mois après la dernière dose.

11. Pour les sujets ayant un potentiel reproducteur : accord d'utiliser une contraception efficace et, pour les femmes, un test de grossesse négatif au dépistage.

12. Fourniture d'un consentement éclairé signé et conformité aux procédures de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Déficit connu en ADAMTS13 familial ou acquis (activité < 5 %).
2. SHU connu associé à la toxine Shiga (test positif de la toxine Shiga ou culture).
3. Test de Coombs direct positif avec hémolyse à médiation immune cliniquement significative selon l'investigateur.
4. Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) cliniquement manifeste selon les critères de l'ISTH.
5. Échec de la moelle osseuse/du greffon.
6. Infection par le VIH connue (confirmée par un test dans les 6 mois précédant le dépistage).
7. Maladie méningococcique active.
8. Choc septique nécessitant un support vasopresseur dans les 7 jours précédant l'inclusion.
9. Enceinte ou allaitante.
10. Toute condition médicale concomitante ou antérieure non liée à la TMA post-transplantation qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, pourrait augmenter le risque ou brouiller les résultats de l'étude (par exemple, maladie cardiaque, pulmonaire, rénale, endocrinienne ou hépatique significative).
11. Insuffisance respiratoire toutes causes confondues nécessitant une ventilation mécanique dans les 72 heures précédant l'inclusion.
12. Insuffisance cardiaque aiguë/chronique avec fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤ 40 %.
13. Traitement antérieur par iptacopan, éculizumab ou d'autres inhibiteurs du complément dans les 60 jours précédant la première dose de l'étude.
14. Utilisation de tout agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue période) précédant le dépistage.
15. Récidive de la malignité primaire ou trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD).