Seguridad y eficacia de iptacopan en pacientes con microangiopatía trombótica de alto riesgo asociada al trasplante

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥12 años en el momento de la firma del consentimiento informado (ICF).
2. Receptor previo de un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) autólogo o alogénico.
3. TA-TMA persistente a pesar del manejo inicial de posibles desencadenantes (p. ej., reducción de inhibidores de CNI/mTOR, tratamiento de infección o EICH), con actividad de TMA mantenida durante ≥72 horas tras la intervención.
4. Diagnóstico de TA-TMA, confirmado ≤14 días antes o durante el cribado mediante microtrombos confirmados por biopsia o ≥4 de los siguientes:

(1) LDH > LSN (2) Proteinuria (rUPCR ≥1 mg/mg) (3) Hipertensión (ajustada por edad) (4) Trombocitopenia de nueva aparición (disminución de plaquetas ≥50%, recuento ≤50.000/mm³ o refractaria a transfusión) (5) Anemia de nueva aparición o aumento de la necesidad de transfusión (6) Microangiopatía en frotis sanguíneo (esquistocitos ≥1%) o biopsia (7) Complejo terminal del complemento (C5b-9) elevado 5. Características de TMA de alto riesgo (según consenso de 2023), cumpliendo ≥1 criterio:

1. LDH ≥2× LSN
2. sC5b-9 elevado
3. Proteinuria (rUPCR ≥1 mg/mg)
4. Síndrome de disfunción multiorgánica (MODS)
5. EICH agudo concurrente de grado II-IV
6. Infección sistémica activa 6. Capaz de recibir medicación oral. 7. Fracaso de la terapia de primera línea (p. ej., ajuste de inhibidores de CNI/mTOR, recambio plasmático, rituximab, defibrotida), excluyendo inhibidores del complemento previos.

8. Esperanza de vida >8 semanas. 9. Vacunación obligatoria contra bacterias encapsuladas (meningocócica, neumocócica) según las directrices locales, administrada ≥2 semanas antes de la primera dosis. Si la vacunación se retrasa, se requiere profilaxis antimicrobiana.

10. Para sujetos que no puedan recibir vacunas meningocócicas, la profilaxis antibiótica debe continuarse durante todo el tratamiento y durante 8 meses después de la última dosis.

11. Para sujetos con potencial reproductivo: acuerdo de usar anticoncepción eficaz y, para las mujeres, una prueba de embarazo negativa en el cribado.

12. Suministro de consentimiento informado firmado y cumplimiento de los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Deficiencia conocida de ADAMTS13 familiar o adquirida (actividad <5%).
2. SUH asociado a toxina Shiga conocido (prueba de toxina Shiga o cultivo positivos).
3. Prueba directa de Coombs positiva con hemólisis inmunomediada clínicamente significativa según el investigador.
4. Coagulación intravascular diseminada (CID) clínicamente manifiesta según criterios ISTH.
5. Fallo de médula ósea/injerto.
6. Infección por VIH conocida (confirmada mediante prueba dentro de los 6 meses previos al cribado).
7. Enfermedad meningocócica activa.
8. Shock séptico que requiera soporte vasopresor dentro de los 7 días previos a la inclusión.
9. Embarazada o en período de lactancia.
10. Cualquier afección médica concurrente o previa no relacionada con TA-TMA que, en opinión del investigador o patrocinador, pueda aumentar el riesgo o confundir los resultados del estudio (p. ej., enfermedad cardíaca, pulmonar, renal, endocrina o hepática significativa).
11. Fallo respiratorio de cualquier causa que requiera ventilación mecánica dentro de las 72 horas previas a la inclusión.
12. Insuficiencia cardíaca aguda/crónica con fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤40%.
13. Tratamiento previo con iptacopan, eculizumab u otros inhibidores del complemento dentro de los 60 días antes de la primera dosis del estudio.
14. Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea mayor) antes del cribado.
15. Recurrencia de la malignidad primaria o trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD).