Bezpieczeństwo i skuteczność iptakopanu u pacjentów z wysokim ryzykiem zakrzepowej mikroangiopatii po przeszczepie

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥12 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
2. Poprzedni biorca autologicznego lub allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych (HSCT).
3. Uporczywa TA-TMA pomimo wstępnego leczenia potencjalnych czynników wyzwalających (np. redukcji inhibitorów CNI/mTOR, leczenia infekcji lub GVHD), z utrzymującą się aktywnością TMA przez ≥72 godziny po interwencji.
4. Rozpoznanie TA-TMA, potwierdzone ≤14 dni przed lub w trakcie badań przesiewowych przez mikroskopowo potwierdzone mikrozakrzepy lub ≥4 z poniższych:

(1) LDH > górna granica normy (GGN) (2) Białkomocz (rUPCR ≥1 mg/mg) (3) Nadciśnienie tętnicze (dostosowane do wieku) (4) Nowo pojawiająca się małopłytkowość (spadek płytek ≥50%, liczba ≤50 000/mm³ lub oporność na transfuzje) (5) Nowo pojawiająca się niedokrwistość lub zwiększone zapotrzebowanie na transfuzje (6) Mikroangiopatia w rozmazie krwi (schistocyty ≥1%) lub w biopsji (7) Podwyższony kompleks końcowy dopełniacza (C5b-9) 5. Cechy TMA wysokiego ryzyka (zgodnie z konsensusem z 2023 roku), spełniające ≥1 kryterium:

1. LDH ≥2× GGN
2. Podwyższony sC5b-9
3. Białkomocz (rUPCR ≥1 mg/mg)
4. Zespół wielonarządowej dysfunkcji (MODS)
5. Współistniejące ostre GVHD stopnia II–IV
6. Aktywna infekcja ogólnoustrojowa 6. Zdolność do przyjmowania leków doustnych.
7. Niepowodzenie terapii pierwszego rzutu (np. dostosowanie inhibitorów CNI/mTOR, wymiana osocza, rytuksymab, defibrotyd), z wyłączeniem wcześniejszego stosowania inhibitorów dopełniacza.

8. Oczekiwana długość życia >8 tygodni.

9. Wymagane szczepienie przeciwko bakteriom otoczkowym (meningokokom, pneumokokom) zgodnie z lokalnymi wytycznymi, podane ≥2 tygodnie przed pierwszą dawką.

Jeśli szczepienie jest opóźnione, wymagana jest profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa.

10.

Dla uczestników, którzy nie mogą otrzymać szczepień przeciwko meningokokom, profilaktyka antybiotykowa musi być kontynuowana przez cały okres leczenia i przez 8 miesięcy po ostatniej dawce.

11.

Dla uczestników zdolnych do rozrodu: zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji i, w przypadku kobiet, negatywny test ciążowy podczas badań przesiewowych.

12. Dostarczenie podpisanej świadomej zgody oraz przestrzeganie procedur badania.

Kryteria wykluczenia:

1. Znany rodzinny lub nabyty niedobór ADAMTS13 (aktywność <5%).
2. Znany HUS związany z toksyną Shiga (dodatni test na toksynę Shiga lub hodowla).
3. Dodatni bezpośredni test Coombsa z klinicznie istotną hemolizą immunologiczną w ocenie badacza.
4. Klinicznie jawna rozsiana wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC) według kryteriów ISTH.
5. Niewydolność szpiku kostnego/przeszczepu.
6. Znane zakażenie HIV (potwierdzone badaniem w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi).
7. Aktywna choroba meningokokowa.
8. Wstrząs septyczny wymagający wsparcia wazopresorami w ciągu 7 dni przed rejestracją.
9. Ciaża lub karmienie piersią.
10. Wszelkie współistniejące lub przebyte schorzenia niezwiązane z TA-TMA, które, w opinii badacza lub sponsora, mogą zwiększać ryzyko lub zaburzać wyniki badania (np. istotna choroba serca, płuc, nerek, układu hormonalnego lub wątroby).
11. Niewydolność oddechowa z jakiejkolwiek przyczyny wymagająca wentylacji mechanicznej w ciągu 72 godzin przed rejestracją.
12. Ostra/przewlekła niewydolność serca z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40%.
13. Poprzednie leczenie iptakopanem, ekulizumabem lub innymi inhibitorami dopełniacza w ciągu 60 dni przed pierwszą dawką w badaniu.
14. Stosowanie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed badaniami przesiewowymi.
15. Nawracający pierwotny nowotwór złośliwy lub choroba limfoproliferacyjna po przeszczepie (PTLD).