Безопасность и эффективность иптакопана у пациентов с тромботической микроангиопатией, связанной с высокорискованной трансплантацией

Критерии включения:

1. Возраст ≥12 лет на момент подписания ИДС.
2. Предыдущий реципиент аутологичной или аллогенной ТГСК.
3. Стойкая TA-TMA, несмотря на начальное лечение потенциальных триггеров (например, снижение дозы КИН/ингибиторов mTOR, лечение инфекции или РТПХ), с сохранением активности ТМА в течение ≥72 часов после вмешательства.
4. Диагноз TA-TMA, подтвержденный ≤14 дней до или во время скрининга либо биопсией, доказавшей наличие микротромбов, либо ≥4 из следующих критериев:

(1) ЛДГ > ВГН (2) Протеинурия (rUPCR ≥1 мг/мг) (3) Гипертензия (с поправкой на возраст) (4) Вновь возникшая тромбоцитопения (снижение тромбоцитов ≥50%, количество ≤50 000/мм³ или рефрактерная к трансфузиям) (5) Вновь возникшая анемия или повышенная потребность в трансфузиях (6) Микроангиопатия в мазке крови (шизоциты ≥1%) или при биопсии (7) Повышенный терминальный комплекс комплемента (C5b-9) 5. Признаки высокого риска ТМА (согласно консенсусу 2023 года), соответствующие ≥1 критерию:

1. ЛДГ ≥2× ВГН
2. Повышенный sC5b-9
3. Протеинурия (rUPCR ≥1 мг/мг)
4. Синдром полиорганной недостаточности (СПОН)
5. Сопутствующая острая РТПХ II-IV степени
6. Активная системная инфекция 6. Способность принимать пероральные препараты.
7. Неэффективность терапии первой линии (например, коррекция дозы КИН/ингибиторов mTOR, плазмаферез, ритуксимаб, дефибротид), за исключением предшествующего применения ингибиторов комплемента.

8. Ожидаемая продолжительность жизни >8 недель.

9. Требуемая вакцинация против инкапсулированных бактерий (менингококковая, пневмококковая) в соответствии с местными рекомендациями, проведенная ≥2 недель до первой дозы.

Если вакцинация отложена, требуется антимикробная профилактика.

10.

Для пациентов, которые не могут получить менингококковые вакцины, антибактериальная профилактика должна продолжаться на протяжении всего лечения и в течение 8 месяцев после последней дозы.

11.

Для пациентов репродуктивного потенциала: согласие на использование эффективной контрацепции и, для женщин, отрицательный тест на беременность при скрининге.

12. Предоставление подписанного информированного согласия и соблюдение процедур исследования.

Критерии исключения:

1. Известный семейный или приобретенный дефицит ADAMTS13 (активность <5%).
2. Известный ГУС, ассоциированный с токсином Шига (положительный анализ на токсин Шига или культура).
3. Положительный прямой тест Кумбса с клинически значимым иммуноопосредованным гемолизом по мнению исследователя.
4. Клинически явный синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) согласно критериям ISTH.
5. Несостоятельность костного мозга/трансплантата.
6. Известная ВИЧ-инфекция (подтвержденная тестированием в течение 6 месяцев до скрининга).
7. Активная менингококковая инфекция.
8. Септический шок, требовавший поддержки вазопрессорами в течение 7 дней до включения в исследование.
9. Беременность или кормление грудью.
10. Любое сопутствующее или предшествующее заболевание, не связанное с TA-TMA, которое, по мнению исследователя или спонсора, может увеличить риск или исказить результаты исследования (например, значительное заболевание сердца, легких, почек, эндокринной системы или печени).
11. Дыхательная недостаточность любой этиологии, требовавшая искусственной вентиляции легких в течение 72 часов до включения в исследование.
12. Острая/хроническая сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка ≤40%.
13. Предшествующее лечение иптакопаном, экулизумабом или другими ингибиторами комплемента в течение 60 дней до первой дозы исследуемого препарата.
14. Применение любого исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
15. Рецидив первичного злокачественного новообразования или посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (ПТЛЗ).