Segurança e Eficácia do Iptacopan em Doentes com Microangiopatia Trombótica de Alto Risco Associada a Transplante

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥12 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Recetor prévio de transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCSE) autólogo ou alogénico.
3. Trombotic microangiopathy associada a transplante (TA-TMA) persistente, apesar do tratamento inicial de potenciais desencadeadores (ex: redução de inibidores de CNI/mTOR, tratamento de infeção ou doença do enxerto contra o hospedeiro), com atividade de TMA mantida por ≥72 horas após a intervenção.
4. Diagnóstico de TA-TMA, confirmado ≤14 dias antes ou durante o rastreio, por microtrombos comprovados por biópsia ou ≥4 dos seguintes:

(1) LDH > limite superior do normal (2) Proteinúria (rUPCR ≥1 mg/mg) (3) Hipertensão (ajustada à idade) (4) Trombocitopenia de início recente (diminuição de plaquetas ≥50%, contagem ≤50.000/mm³ ou refratária a transfusão) (5) Anemia de início recente ou aumento da necessidade de transfusão (6) Microangiopatia no esfregaço sanguíneo (esquistócitos ≥1%) ou biópsia (7) Complexo terminal do complemento (C5b-9) elevado 5. Características de TMA de alto risco (segundo consenso de 2023), cumprindo ≥1 critério:

1. LDH ≥2× limite superior do normal
2. sC5b-9 elevado
3. Proteinúria (rUPCR ≥1 mg/mg)
4. Síndrome de disfunção multiorgânica (MODS)
5. Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda Grau II-IV concomitante
6. Infeção sistémica ativa 6. Capaz de receber medicação oral. 7. Falha da terapia de primeira linha (ex: ajuste de inibidores de CNI/mTOR, plasmaférese, rituximab, defibrotida), excluindo inibidores do complemento prévios.

8. Esperança de vida >8 semanas. 9. Vacinação obrigatória contra bactérias encapsuladas (meningocócica, pneumocócica) conforme diretrizes locais, administrada ≥2 semanas antes da primeira dose. Se a vacinação for adiada, é necessária profilaxia antimicrobiana.

10. Para participantes que não possam receber vacinas meningocócicas, a profilaxia antibiótica deve ser mantida durante todo o tratamento e por 8 meses após a última dose.

11. Para participantes com potencial reprodutivo: concordância em utilizar contraceção eficaz e, para mulheres, teste de gravidez negativo no rastreio.

12. Fornecimento de consentimento informado assinado e cumprimento dos procedimentos do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Deficiência conhecida de ADAMTS13 familiar ou adquirida (atividade <5%).
2. Síndrome hemolítico-urémica (HUS) associada à toxina Shiga conhecida (teste positivo para toxina Shiga ou cultura).
3. Teste de Coombs direto positivo com hemólise imunomediada clinicamente significativa segundo o investigador.
4. Coagulação intravascular disseminada (DIC) clinicamente evidente de acordo com critérios da ISTH.
5. Falha da medula óssea/enxerto.
6. Infeção por VIH conhecida (confirmada por teste nos 6 meses anteriores ao rastreio).
7. Doença meningocócica ativa.
8. Choque séptico que necessite de suporte vasopressor nos 7 dias anteriores à inclusão.
9. Grávida ou a amamentar.
10. Qualquer condição médica concomitante ou prévia não relacionada com TA-TMA que, na opinião do investigador ou patrocinador, possa aumentar o risco ou confundir os resultados do estudo (ex: doença cardíaca, pulmonar, renal, endócrina ou hepática significativa).
11. Insuficiência respiratória por qualquer causa que necessite de ventilação mecânica nas 72 horas anteriores à inclusão.
12. Insuficiência cardíaca aguda/crónica com fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤40%.
13. Tratamento prévio com iptacopan, eculizumab ou outros inibidores do complemento nos 60 dias anteriores à primeira dose do estudo.
14. Uso de qualquer agente investigacional nos 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) anteriores ao rastreio.
15. Recidiva da neoplasia primária ou doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD).