Sikkerhed og effektivitet af Iptacopan hos patienter med højrisiko transplantation-associeret trombotisk mikroangiopati

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥12 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring (ICF).
2. Tidligere modtager af autolog eller allogen HSCT.
3. Vedvarende TA-TMA trods indledende håndtering af potentielle udløsere (f.eks. CNI/mTOR-hæmmerreduktion, infektions- eller GVHD-behandling), med TMA-aktivitet vedvarende i ≥72 timer efter intervention.
4. TA-TMA-diagnose, bekræftet ≤14 dage før eller under screening enten ved biopsibekræftede mikrotromber eller ≥4 af følgende:

(1) LDH > ØVN (2) Proteinuri (rUPCR ≥1 mg/mg) (3) Hypertension (aldersjusteret) (4) Nyopstået trombocytopeni (pladeformindskelse ≥50%, antal ≤50.000/mm³ eller transfusionsrefraktær) (5) Nyopstået anæmi eller øget transfusionsbehov (6) Mikroangiopati på blodudstryg (schistocytter ≥1%) eller biopsi (7) Forhøjet terminalt komplementkompleks (C5b-9) 5. Højrisiko-TMA-karakteristika (ifølge 2023-konsensus), der opfylder ≥1 kriterium:

1. LDH ≥2× ØVN
2. Forhøjet sC5b-9
3. Proteinuri (rUPCR ≥1 mg/mg)
4. Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS)
5. Samtidig grad II-IV akut GVHD
6. Aktiv systemisk infektion 6. I stand til at modtage oral medicin. 7. Fiasko for første-linjes behandling (f.eks. CNI/mTOR-hæmmerjustering, plasmaudskiftning, rituximab, defibrotid), eksklusive tidligere komplementhæmmere.

8. Forventet levetid >8 uger. 9. Påkrævet vaccination mod kapselbakterier (meningokokker, pneumokokker) ifølge lokale retningslinjer, administreret ≥2 uger før første dosis. Hvis vaccination udskydes, er antimikrobiel profylaxe påkrævet.

10. For forsøgspersoner, der ikke kan modtage meningokokvacciner, skal antibiotikaprofylaxe fortsættes gennem hele behandlingen og i 8 måneder efter sidste dosis.

11. For forsøgspersoner med reproduktiv potentiale: aftale om at anvende effektiv prævention og, for kvinder, en negativ graviditetstest ved screening.

12. Afgivelse af underskrevet informeret samtykke og overholdelse af undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier:

1. Kendt familial eller erhvervet ADAMTS13-mangel (aktivitet <5%).
2. Kendt Shiga-toksin-associeret HUS (positiv Shiga-toksinprøve eller kultur).
3. Positiv direkte Coombs-test med klinisk signifikant immunmedieret hæmolyse efter forsøgslederens vurdering.
4. Klinisk åbenlys dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) ifølge ISTH-kriterier.
5. Knoglemarvs-/transplantatfiasko.
6. Kendt HIV-infektion (bekræftet ved test inden for 6 måneder før screening).
7. Aktiv meningokoksygdom.
8. Septisk shock, der kræver vasopressorstøtte inden for 7 dage før inddeling.
9. Gravid eller ammende.
10. Enhver samtidig eller tidligere medicinsk tilstand, der ikke er relateret til TA-TMA, som efter forsøgslederens eller sponsorens mening kan øge risikoen eller forvirre undersøgelsesresultaterne (f.eks. signifikant hjertesygdom, lungesygdom, nyresygdom, endokrin sygdom eller leversygdom).
11. Alårsag respirationssvigt, der kræver mekanisk ventilation inden for 72 timer før inddeling.
12. Akut/kronisk hjertesvigt med venstre ventrikulær udstødningsfraktion ≤40%.
13. Tidligere behandling med iptacopan, eculizumab eller andre komplementhæmmere inden for 60 dage før første undersøgelsesdosis.
14. Brug af ethvert forsøgspræparat inden for 30 dage eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst) før screening.
15. Recidiverende primær malignitet eller post-transplantationslymfoproliferativ lidelse (PTLD).