Sicurezza ed efficacia di Iptacopan in pazienti con microangiopatia trombotica ad alto rischio associata al trapianto

Criteri di inclusione:

1. Età ≥12 anni al momento della firma del consenso informato (ICF).
2. Precedente ricevente di trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) autologo o allogenico.
3. TMA associata al trapianto (TA-TMA) persistente nonostante la gestione iniziale dei potenziali fattori scatenanti (ad esempio, riduzione dell'inibitore CNI/mTOR, trattamento dell'infezione o della GVHD), con attività TMA sostenuta per ≥72 ore dopo l'intervento.
4. Diagnosi di TA-TMA, confermata ≤14 giorni prima o durante lo screening mediante microtrombi dimostrati da biopsia o ≥4 dei seguenti:

(1) LDH > limite superiore della norma (ULN) (2) Proteinuria (rUPCR ≥1 mg/mg) (3) Ipertensione (aggiustata per età) (4) Trombocitopenia di nuova insorgenza (diminuzione delle piastrine ≥50%, conta ≤50.000/mm³ o refrattarietà alla trasfusione) (5) Anemia di nuova insorgenza o aumento del fabbisogno trasfusionale (6) Microangiopatia sullo striscio ematico (schistociti ≥1%) o biopsia (7) Complesso terminale del complemento (C5b-9) elevato 5. Caratteristiche di TMA ad alto rischio (secondo il consenso del 2023), che soddisfano ≥1 criterio:

1. LDH ≥2× ULN
2. sC5b-9 elevato
3. Proteinuria (rUPCR ≥1 mg/mg)
4. Sindrome da disfunzione multiorgano (MODS)
5. GVHD acuta di grado II-IV concomitante
6. Infezione sistemica attiva 6. In grado di ricevere farmaci per via orale.
7. Fallimento della terapia di prima linea (ad esempio, aggiustamento dell'inibitore CNI/mTOR, plasmaferesi, rituximab, defibrotide), esclusi precedenti inibitori del complemento.

8. Aspettativa di vita >8 settimane.

9. Vaccinazione obbligatoria contro i batteri capsulati (meningococco, pneumococco) secondo le linee guida locali, somministrata ≥2 settimane prima della prima dose.

Se la vaccinazione è ritardata, è necessaria la profilassi antimicrobica.

10.

Per i soggetti che non possono ricevere i vaccini meningococcici, la profilassi antibiotica deve essere continuata per tutta la durata del trattamento e per 8 mesi dopo l'ultima dose.

11.

Per i soggetti con potenziale riproduttivo: accordo sull'uso di una contraccezione efficace e, per le femmine, test di gravidanza negativo allo screening.

12. Fornitura del consenso informato firmato e conformità alle procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Deficit noto di ADAMTS13 familiare o acquisito (attività <5%).
2. Sindrome uremico-emolitica (HUS) associata a tossina Shiga nota (test della tossina Shiga positivo o coltura).
3. Test di Coombs diretto positivo con emolisi immuno-mediata clinicamente significativa secondo il parere dello sperimentatore.
4. Coagulazione intravascolare disseminata (CID) clinicamente manifesta secondo i criteri ISTH.
5. Insufficienza del midollo osseo/innesto.
6. Infezione da HIV nota (confermata da test entro 6 mesi prima dello screening).
7. Malattia meningococcica attiva.
8. Shock settico che richiede supporto con vasopressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
9. Gravidanza o allattamento.
10. Qualsiasi condizione medica concomitante o precedente non correlata alla TA-TMA che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, potrebbe aumentare il rischio o confondere i risultati dello studio (ad esempio, malattia cardiaca, polmonare, renale, endocrina o epatica significativa).
11. Insufficienza respiratoria di qualsiasi causa che richiede ventilazione meccanica entro 72 ore prima dell'arruolamento.
12. Insufficienza cardiaca acuta/cronica con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%.
13. Trattamento precedente con iptacopan, eculizumab o altri inibitori del complemento entro 60 giorni prima della prima dose dello studio.
14. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima dello screening.
15. Recidiva del tumore primario o disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD).