MA-CRC-II-016 SHR-1811

Critères d'inclusion :

- Fournir un formulaire de consentement éclairé écrit pour participer volontairement à cette étude.

Sujets masculins ou féminins âgés de 18 à 75 ans.

• Patients présentant un adénocarcinome colorectal récurrent ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, non résécable à visée curative.
• Patients ayant présenté une progression de la maladie après une thérapie standard de première ligne à base d'oxaliplatine combiné à des médicaments fluoropyrimidiniques.
• Les patients présentant une progression de la maladie dans les 12 mois suivant l'achèvement d'une thérapie néoadjuvante ou adjuvante sont éligibles à l'inclusion.
• Les patients ayant précédemment reçu de l'irinotécan dans le cadre d'une thérapie de première ligne peuvent être inclus si les investigateurs du centre principal déterminent par discussion que le patient est susceptible de bénéficier du traitement dans le groupe témoin.
• Statut d'expression HER2 : Inclut les patients présentant une surexpression HER2 (IHC 3+ / IHC 2+ avec positivité FISH) ou une expression faible à modérée de HER2 (IHC 2+ avec négativité FISH ou IHC 1+).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0-1.
• Capacité à fournir un rapport documentant le statut génétique RAS/BRAF.
• Durée de vie attendue d'au moins 6 mois.
• Présence de lésions mesurables évaluées radiologiquement à l'inclusion (selon les critères RECIST 1.1). Les lésions mesurables ne doivent pas avoir reçu de traitement local antérieur tel que la radiothérapie. Les lésions situées dans des zones précédemment irradiées peuvent être sélectionnées comme lésions cibles si une progression de la maladie dans ces lésions est confirmée.
• Fonction adéquate des principaux organes, répondant aux exigences suivantes (l'administration de composants sanguins ou de facteurs de croissance cellulaire à des fins de traitement correctif n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude) :
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L Hémoglobine ≥ 90 g/L Albumine sérique ≥ 30 g/L Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (ULN) Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × ULN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × ULN Créatinine sérique ≤ 1,5 × ULN ou clairance de la créatinine > 60 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) Temps de céphaline activé (APTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × ULN. Les patients recevant un traitement anticoagulant à dose stable (par exemple, héparine de bas poids moléculaire ou warfarine) avec un INR dans la plage thérapeutique attendue pour les anticoagulants sont éligibles au dépistage.
• Pour les sujets féminins en âge de procréer :

Un résultat négatif au test de grossesse sérique est requis dans les 3 jours précédant la première dose, et le sujet ne doit pas allaiter.

Doit accepter d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de SHR-A1811, ou pendant au moins 6 mois après la dernière dose des autres médicaments à l'étude.

- Pour les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer : Le sujet doit avoir subi une stérilisation chirurgicale, ou accepter d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de SHR-A1811, ou pendant au moins 6 mois après la dernière dose des autres médicaments à l'étude.

Le don de sperme est interdit pendant la durée de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Les toxicités des thérapies antitumorales antérieures ne se sont pas résolues à ≤ Grade 1 selon les critères CTCAE v5.0 (sauf pour les toxicités jugées ne présentant aucun risque pour la sécurité par l'investigateur, par exemple, l'alopécie) ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'inclusion/exclusion.
• Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets ayant des antécédents de métastases cérébrales traitées peuvent être inscrits à condition que leurs métastases cérébrales soient stables, et qu'ils n'aient pas reçu de thérapie stéroïdienne pour les métastases cérébrales pendant au moins 28 jours avant le début de l'étude. Cette exception ne s'applique pas à la méningite carcinomateuse, car les patients atteints de méningite carcinomateuse sont exclus quelle que soit leur stabilité clinique.
• Statut d'instabilité des microsatellites élevée (MSI-H) connu confirmé par test génétique ou statut de réparation des mésappariements déficiente (dMMR) confirmé par immunohistochimie.
• Antécédents d'hypersensibilité aux anticorps monoclonaux, aux composants de la formulation de SHR-A1811, ou aux agents anti-angiogéniques.
• Traitement antérieur avec des conjugués anticorps-médicament (ADC) ciblant HER2.
• Chirurgie majeure, biopsie ouverte ou traumatisme sévère dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Patients présentant toute maladie grave et/ou non contrôlée, y compris :

Patients présentant une hypertension insuffisamment contrôlée ; Ischémie myocardique ou infarctus du myocarde de Grade ≥1, arythmies cardiaques (y compris un intervalle QT ≥ 480 ms), ou insuffisance cardiaque de Grade ≥1 ; Infections sévères actives ou non contrôlées ; Maladies hépatiques telles que maladie hépatique décompensée, hépatite B active (ADN-VHB ≥ 10⁴ copies/mL ou 2000 UI/mL) ou hépatite C active (anticorps de l'hépatite C positif avec un taux d'ARN-VHC supérieur à la limite inférieure de quantification du test) ; Sujets présentant une protéinurie ≥ ++ à l'analyse d'urine de routine et une quantification de protéinurie des 24 heures confirmée > 1,0 g.

• Symptômes de saignement cliniquement significatifs ou diathèse hémorragique confirmée (par exemple, saignement gastro-intestinal, ulcère gastrique hémorragique ou vascularite) dans les 3 mois précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Événements thrombotiques artériels/veineux (par exemple, accident vasculaire cérébral incluant l'accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale, infarctus cérébral ; thrombose veineuse profonde ; embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première administration du médicament à l'étude. Les sujets présentant une thrombose veineuse superficielle peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur.
• Présence d'un autre cancer progressif concomitant nécessitant un traitement actif, à l'exception du cancer de la peau non mélanome et du carcinome in situ du col de l'utérus ayant subi un traitement potentiellement curatif.
• Tout autre facteur jugé par l'investigateur pouvant forcer le sujet à interrompre prématurément l'étude, y compris des maladies concomitantes graves (y compris des maladies mentales) nécessitant un traitement concomitant, des résultats d'analyses de laboratoire gravement anormaux, des facteurs familiaux ou sociaux pouvant affecter la sécurité du sujet ou la collecte des données de l'essai.