MA-CRC-II-016 SHR-1811

Criterios de inclusión:

- Proporcionar un formulario de consentimiento informado por escrito para participar voluntariamente en este estudio.

Sujetos masculinos o femeninos de 18 a 75 años de edad.

• Pacientes con adenocarcinoma colorrectal recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente que no sea susceptible de resección curativa.
• Pacientes que han experimentado progresión de la enfermedad tras la terapia estándar de primera línea con oxaliplatino combinado con fármacos basados en fluoropirimidina.
• Los pacientes con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante o adyuvante son elegibles para inclusión.
• Los pacientes que han recibido previamente irinotecán como parte de la terapia de primera línea pueden ser incluidos si los investigadores del centro principal determinan mediante discusión que es probable que el paciente se beneficie del tratamiento en el grupo de control.
• Estado de expresión de HER2: Incluye pacientes con sobreexpresión de HER2 (IHC 3+ / IHC 2+ con positividad FISH) o expresión baja a moderada de HER2 (IHC 2+ con negatividad FISH o IHC 1+).
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Capacidad para proporcionar un informe que documente el estado del gen RAS/BRAF.
• Tiempo de supervivencia esperado de al menos 6 meses.
• Presencia de lesiones medibles evaluadas radiológicamente en la línea de base (según los criterios RECIST 1.1). Las lesiones medibles no deben haber recibido terapia local previa como radioterapia. Se pueden seleccionar lesiones ubicadas dentro de áreas previamente irradiadas como lesiones diana si se confirma la progresión de la enfermedad en estas lesiones.
• Función adecuada de los órganos principales, cumpliendo los siguientes requisitos (no se permite la administración de componentes sanguíneos o factores de crecimiento celular para tratamiento correctivo dentro de los 14 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio):
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Albúmina sérica ≥ 30 g/L Bilirrubina total ≤ 1.5 × Límite Superior de Normalidad (ULN) Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5 × ULN; para pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤ 5 × ULN Creatinina sérica ≤ 1.5 × ULN o tasa de aclaramiento de creatinina > 60 mL/min (calculada por la fórmula de Cockcroft-Gault) Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) y Cociente Internacional Normalizado (INR) ≤ 1.5 × ULN. Los pacientes que reciben terapia anticoagulante en dosis estables (por ejemplo, heparina de bajo peso molecular o warfarina) con INR dentro del rango terapéutico esperado para anticoagulantes son elegibles para el cribado.
• Para sujetos femeninas en edad fértil:

Se requiere un resultado negativo de la prueba de embarazo sérica dentro de los 3 días previos a la primera dosis, y la sujeto no debe estar amamantando.

Debe aceptar utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el período del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de SHR-A1811, o durante al menos 6 meses después de la última dosis de otros medicamentos del estudio.

- Para sujetos masculinos cuyas parejas están en edad fértil: El sujeto debe haberse sometido a esterilización quirúrgica, o aceptar utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el período del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis de SHR-A1811, o durante al menos 6 meses después de la última dosis de otros medicamentos del estudio.

Se prohíbe la donación de esperma durante el período del estudio.

Criterios de exclusión:

• Las toxicidades de terapias antitumorales previas no se han resuelto a ≤ Grado 1 según los criterios CTCAE v5.0 (excepto toxicidades consideradas por el investigador como sin riesgo de seguridad, por ejemplo, alopecia) o a los niveles especificados en los criterios de inclusión/exclusión.
• Metástasis conocidas activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Se pueden inscribir sujetos con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas siempre que sus metástasis cerebrales sean estables y no hayan recibido terapia con esteroides para metástasis cerebrales durante al menos 28 días antes del inicio del estudio. Esta excepción no se aplica a la meningitis carcinomatosa, ya que los pacientes con meningitis carcinomatosa están excluidos independientemente de su estabilidad clínica.
• Estado conocido de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) confirmado por pruebas genéticas o estado de reparación de desajustes deficiente (dMMR) confirmado por inmunohistoquímica.
• Antecedentes de hipersensibilidad a anticuerpos monoclonales, componentes de la formulación de SHR-A1811 o agentes antiangiogénicos.
• Tratamiento previo con conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) dirigidos a HER2.
• Cirugía mayor, biopsia abierta o traumatismo grave dentro de los 28 días previos a la primera administración del fármaco del estudio.
• Pacientes con cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

Pacientes con hipertensión inadecuadamente controlada; Isquemia miocárdica o infarto de miocardio de Grado ≥1, arritmias cardíacas (incluyendo intervalo QT ≥ 480 ms) o insuficiencia cardíaca de Grado ≥1; Infecciones activas o graves no controladas; Enfermedades hepáticas como enfermedad hepática descompensada, hepatitis B activa (ADN-VHB ≥ 10⁴ copias/mL o 2000 UI/mL) o hepatitis C activa (positivo para anticuerpo de hepatitis C con nivel de ARN-VHC por encima del límite inferior de cuantificación de la prueba); Sujetos con proteína en orina ≥ ++ en análisis de orina de rutina y cuantificación de proteína en orina de 24 horas confirmada > 1.0 g.

• Síntomas de sangrado clínicamente significativos o diátesis hemorrágica confirmada (por ejemplo, sangrado gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica o vasculitis) dentro de los 3 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio.
• Eventos trombóticos arteriales/venosos (por ejemplo, accidente cerebrovascular incluyendo ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral, infarto cerebral; trombosis venosa profunda; embolia pulmonar) dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio. Los sujetos con trombosis venosa superficial pueden ser inscritos a discreción del investigador.
• Presencia de otra neoplasia maligna concurrente progresiva que requiera tratamiento activo, con excepción del cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ del cuello uterino que hayan recibido tratamiento potencialmente curativo.
• Cualquier otro factor juzgado por el investigador que pueda obligar al sujeto a interrumpir el estudio prematuramente, incluyendo enfermedades concurrentes graves (incluyendo enfermedades mentales) que requieran tratamiento concomitante, resultados de pruebas de laboratorio gravemente anormales, factores familiares o sociales que puedan afectar la seguridad del sujeto o la recopilación de datos del ensayo.