MA-CRC-II-016 SHR-1811

Einschlusskriterien:

-Freiwillige Teilnahme an dieser Studie durch Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung.

Männliche oder weibliche Probanden im Alter von 18-75 Jahren.

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem rezidivierendem oder metastasiertem kolorektalem Adenokarzinom, das einer kurativen Resektion nicht zugänglich ist.
• Patienten, die nach einer Erstlinien-Standardtherapie mit Oxaliplatin in Kombination mit fluoropyrimidinhaltigen Arzneimitteln ein Krankheitsprogress erlebt haben.
• Patienten mit Krankheitsprogress innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie sind einschlussfähig.
• Patienten, die zuvor Irinotecan als Teil einer Erstlinientherapie erhalten haben, können eingeschlossen werden, wenn die Prüfärzte des führenden Zentrums nach Diskussion zu dem Schluss kommen, dass der Patient wahrscheinlich von der Behandlung in der Kontrollgruppe profitiert.
• HER2-Expressionsstatus: Einschließung von Patienten mit HER2-Überexpression (IHC 3+ / IHC 2+ mit FISH-Positivität) oder HER2 niedriger bis moderater Expression (IHC 2+ mit FISH-Negativität oder IHC 1+).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0-1.
• Fähigkeit, einen Bericht über den RAS/BRAF-Genstatus vorzulegen.
• Erwartete Überlebenszeit von mindestens 6 Monaten.
• Vorhandensein radiologisch bewertbarer messbarer Läsionen zum Ausgangszeitpunkt (gemäß RECIST 1.1-Kriterien). Messbare Läsionen sollten keine vorherige lokale Therapie wie Strahlentherapie erhalten haben. Läsionen innerhalb zuvor bestrahlter Bereiche können als Ziel-Läsionen ausgewählt werden, wenn ein Krankheitsprogress in diesen Läsionen bestätigt wird.
• Ausreichende Funktion der Hauptorgane, die folgenden Anforderungen entspricht (Verabreichung von Blutkomponenten oder Zellwachstumsfaktoren zur Korrekturbehandlung ist innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation nicht erlaubt):
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L Hämoglobin ≥ 90 g/L Serumalbumin ≥ 30 g/L Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; für Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 mL/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Patienten, die eine stabil dosierte Antikoagulationstherapie (z.B. niedermolekulares Heparin oder Warfarin) mit INR innerhalb des erwarteten therapeutischen Bereichs für Antikoagulanzien erhalten, sind für das Screening geeignet.
• Für weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial:

Ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis ist innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis erforderlich, und die Probandin darf nicht stillen.

Muss zustimmen, während der Studiendauer und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis von SHR-A1811 oder für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis anderer Studienmedikamente wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

-Für männliche Probanden, deren Partnerinnen gebärfähiges Potenzial haben: Der Proband muss sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder zustimmen, während der Studiendauer und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis von SHR-A1811 oder für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis anderer Studienmedikamente wirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

Samenspende ist während der Studiendauer verboten.

Ausschlusskriterien:

• Toxizitäten früherer Antitumortherapien haben sich nicht auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v5.0-Kriterien zurückgebildet (außer Toxizitäten, die vom Prüfarzt als sicherheitsunbedenklich eingestuft werden, z.B. Alopezie) oder auf die in den Einschluss-/Ausschlusskriterien festgelegten Werte.
• Bekannte aktive zentrale Nervensystem (ZNS)-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Probanden mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte können eingeschlossen werden, sofern ihre Hirnmetastasen stabil sind und sie mindestens 28 Tage vor Studienbeginn keine Steroidtherapie für Hirnmetastasen erhalten haben. Diese Ausnahme gilt nicht für karzinomatöse Meningitis, da Patienten mit karzinomatöser Meningitis unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen sind.
• Bekannter Mikrosatelliteninstabilität-Hoch (MSI-H)-Status, bestätigt durch Gentest, oder defizienter Mismatch-Repair (dMMR)-Status, bestätigt durch Immunhistochemie.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper, die Formulierungsbestandteile von SHR-A1811 oder Anti-Angiogenese-Wirkstoffe.
• Vorherige Behandlung mit HER2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs).
• Größere Operation, offene Biopsie oder schweres Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen, einschließlich:

Patienten mit unzureichend kontrollierter Hypertonie; Myokardischämie oder Myokardinfarkt von Grad ≥1, Herzrhythmusstörungen (einschließlich QT-Intervall ≥ 480 ms) oder Herzinsuffizienz von Grad ≥1; Aktive oder unkontrollierte schwere Infektionen; Lebererkrankungen wie dekompensierte Lebererkrankung, aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 10⁴ Kopien/mL oder 2000 IU/mL) oder aktive Hepatitis C (positiv auf Hepatitis-C-Antikörper mit HCV-RNA-Spiegel über der unteren Nachweisgrenze des Tests); Probanden mit Urinprotein ≥ ++ im Routine-Urintest und bestätigter 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung > 1,0 g.

• Klinisch signifikante Blutungssymptome oder bestätigte Blutungsneigung (z.B. gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür oder Vaskulitis) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Arterielle/venöse thrombotische Ereignisse (z.B. zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, zerebrale Blutung, zerebraler Infarkt; tiefe Venenthrombose; Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Probanden mit oberflächlicher Venenthrombose können nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
• Vorhandensein einer anderen gleichzeitigen fortschreitenden malignen Erkrankung, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von nicht-melanotischem Hautkrebs und Zervixkarzinom in situ, die einer potenziell kurativen Behandlung unterzogen wurden.
• Alle anderen Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden zwingen könnten, die Studie vorzeitig zu beenden, einschließlich schwerer Begleiterkrankungen (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine begleitende Behandlung erfordern, schwer abnormaler Laborergebnisse, familiärer oder sozialer Faktoren, die die Sicherheit des Probanden oder die Erhebung von Studiendaten beeinträchtigen könnten.