MA-CRC-II-016 SHR-1811

Critérios de Inclusão:

-Fornecer um consentimento informado por escrito para participar voluntariamente neste estudo.

Sujeitos do sexo masculino ou feminino com idades entre 18 e 75 anos.

• Pacientes com adenocarcinoma colorretal recorrente ou metastático confirmado histológica ou citologicamente, que não seja passível de ressecção curativa.
• Pacientes que apresentaram progressão da doença após terapia padrão de primeira linha com oxaliplatina combinada com fármacos à base de fluoropirimidina.
• Pacientes com progressão da doença dentro de 12 meses após a conclusão de terapia neoadjuvante ou adjuvante são elegíveis para inclusão.
• Pacientes que receberam previamente irinotecano como parte da terapia de primeira linha podem ser incluídos se os investigadores do centro principal determinarem, através de discussão, que o paciente provavelmente beneficiará do tratamento no grupo de controlo.
• Estado de expressão de HER2: Inclui pacientes com sobreexpressão de HER2 (IHC 3+ / IHC 2+ com positividade FISH) ou expressão baixa a moderada de HER2 (IHC 2+ com negatividade FISH ou IHC 1+).
• Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Capacidade de fornecer um relatório documentando o estado do gene RAS/BRAF.
• Tempo de sobrevivência esperado de pelo menos 6 meses.
• Presença de lesões mensuráveis avaliadas radiologicamente na linha de base (segundo os critérios RECIST 1.1). As lesões mensuráveis não devem ter recebido terapia local prévia, como radioterapia. Lesões localizadas dentro de áreas previamente irradiadas podem ser selecionadas como lesões-alvo se for confirmada progressão da doença nestas lesões.
• Função adequada dos principais órgãos, cumprindo os seguintes requisitos (não é permitida a administração de componentes sanguíneos ou fatores de crescimento celular para tratamento corretivo dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo):
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 90 g/L; Albumina sérica ≥ 30 g/L; Bilirrubina total ≤ 1,5 × Limite Superior do Normal (LSN); Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN; para pacientes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina > 60 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault); Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) e Razão Internacional Normalizada (INR) ≤ 1,5 × LSN. Pacientes em terapia anticoagulante de dose estável (por exemplo, heparina de baixo peso molecular ou varfarina) com INR dentro da faixa terapêutica esperada para anticoagulantes são elegíveis para rastreio.
• Para sujeitos do sexo feminino com potencial de engravidar:

É necessário um resultado negativo de teste de gravidez sérico dentro de 3 dias antes da primeira dose, e a sujeita não deve estar a amamentar.

Deve concordar em usar métodos contracetivos eficazes durante o período do estudo e durante pelo menos 7 meses após a última dose de SHR-A1811, ou durante pelo menos 6 meses após a última dose de outros medicamentos em estudo.

-Para sujeitos do sexo masculino cujas parceiras têm potencial de engravidar: O sujeito deve ter sido submetido a esterilização cirúrgica, ou concordar em usar métodos contracetivos eficazes durante o período do estudo e durante pelo menos 7 meses após a última dose de SHR-A1811, ou durante pelo menos 6 meses após a última dose de outros medicamentos em estudo.

A doação de esperma é proibida durante o período do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Toxicidades de terapias antineoplásicas anteriores não tenham resolvido para ≤ Grau 1 de acordo com os critérios CTCAE v5.0 (exceto toxicidades consideradas pelo investigador como não representando risco de segurança, por exemplo, alopecia) ou para os níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão.
• Metástases conhecidas ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Sujeitos com história de metástases cerebrais tratadas podem ser inscritos desde que as suas metástases cerebrais sejam estáveis, e não tenham recebido terapia com esteroides para metástases cerebrais durante pelo menos 28 dias antes do início do estudo. Esta exceção não se aplica à meningite carcinomatosa, pois pacientes com meningite carcinomatosa são excluídos independentemente da estabilidade clínica.
• Estado conhecido de instabilidade de microssatélites alta (MSI-H) confirmado por teste genético ou estado de reparação de erros de pareamento deficiente (dMMR) confirmado por imuno-histoquímica.
• Histórico de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais, componentes da formulação de SHR-A1811, ou agentes antiangiogénicos.
• Tratamento prévio com conjugados anticorpo-fármaco (ADC) direcionados a HER2.
• Cirurgia maior, biópsia aberta ou trauma grave dentro de 28 dias antes da primeira administração do fármaco em estudo.
• Pacientes com quaisquer doenças graves e/ou não controladas, incluindo:

Pacientes com hipertensão inadequadamente controlada; Isquemia miocárdica ou enfarte do miocárdio de Grau ≥1, arritmias cardíacas (incluindo intervalo QT ≥ 480 ms), ou insuficiência cardíaca de Grau ≥1; Infeções ativas ou graves não controladas; Doenças hepáticas como doença hepática descompensada, hepatite B ativa (ADN-VHB ≥ 10⁴ cópias/mL ou 2000 UI/mL) ou hepatite C ativa (positivo para anticorpo da hepatite C com nível de ARN-VHC acima do limite inferior de quantificação do ensaio); Sujeitos com proteína na urina ≥ ++ em análise de urina de rotina e quantificação de proteína na urina de 24 horas confirmada > 1,0 g.

• Sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou diátese hemorrágica confirmada (por exemplo, hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica ou vasculite) dentro de 3 meses antes da primeira administração do fármaco em estudo.
• Eventos trombóticos arteriais/venosos (por exemplo, acidente vascular cerebral incluindo ataque isquémico transitório, hemorragia cerebral, enfarte cerebral; trombose venosa profunda; embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira administração do fármaco em estudo. Sujeitos com trombose venosa superficial podem ser inscritos a critério do investigador.
• Presença de outra neoplasia maligna progressiva concomitante que necessite de tratamento ativo, com exceção de cancro de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo do útero que tenham sido submetidos a tratamento potencialmente curativo.
• Quaisquer outros fatores julgados pelo investigador que possam forçar o sujeito a descontinuar o estudo prematuramente, incluindo doenças concomitantes graves (incluindo doenças mentais) que necessitem de tratamento concomitante, resultados de testes laboratoriais gravemente anormais, fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança do sujeito ou a recolha de dados do ensaio.