MA-CRC-II-016 SHR-1811

Criteri di inclusione:

-Fornire un modulo di consenso informato scritto per partecipare volontariamente a questo studio.

Soggetti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 e 75 anni.

• Pazienti con adenocarcinoma colorettale recidivante o metastatico confermato istologicamente o citologicamente, non suscettibile di resezione curativa.
• Pazienti che hanno sperimentato progressione della malattia dopo terapia standard di prima linea con oxaliplatino combinato con farmaci a base di fluoropirimidine.
• Pazienti con progressione della malattia entro 12 mesi dal completamento della terapia neoadiuvante o adiuvante sono idonei per l'inclusione.
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto irinotecano come parte della terapia di prima linea possono essere inclusi se i ricercatori del centro principale determinano, attraverso la discussione, che il paziente potrebbe trarre beneficio dal trattamento nel gruppo di controllo.
• Stato di espressione HER2: Include pazienti con sovraespressione di HER2 (IHC 3+ / IHC 2+ con positività FISH) o espressione bassa-moderata di HER2 (IHC 2+ con negatività FISH o IHC 1+).
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) 0-1.
• Capacità di fornire un rapporto che documenti lo stato del gene RAS/BRAF.
• Tempo di sopravvivenza atteso di almeno 6 mesi.
• Presenza di lesioni misurabili valutate radiologicamente al basale (secondo i criteri RECIST 1.1). Le lesioni misurabili non devono aver ricevuto precedenti terapie locali come la radioterapia. Lesioni situate all'interno di aree precedentemente irradiate possono essere selezionate come lesioni bersaglio se viene confermata progressione della malattia in queste lesioni.
• Funzione adeguata degli organi principali, che soddisfi i seguenti requisiti (non è consentita la somministrazione di componenti del sangue o fattori di crescita cellulare per trattamento correttivo entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio):
• Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L Conteggio delle piastrine ≥ 100 × 10⁹/L Emoglobina ≥ 90 g/L Albumina sierica ≥ 30 g/L Bilirubina totale ≤ 1.5 × Limite Superiore di Normalità (ULN) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2.5 × ULN; per pazienti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN o tasso di clearance della creatinina > 60 mL/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault) Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) e Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) ≤ 1.5 × ULN. Pazienti che ricevono terapia anticoagulante a dose stabile (ad esempio, eparina a basso peso molecolare o warfarin) con INR nell'intervallo terapeutico previsto per gli anticoagulanti sono idonei per lo screening.
• Per soggetti di sesso femminile in età fertile:

È richiesto un risultato negativo del test di gravidanza sierico entro 3 giorni prima della prima dose, e il soggetto non deve essere in allattamento.

Deve accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di SHR-A1811, o per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di altri farmaci in studio.

-Per soggetti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile: Il soggetto deve aver subito sterilizzazione chirurgica, o accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di SHR-A1811, o per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di altri farmaci in studio.

La donazione di spermatozoi è vietata durante il periodo di studio.

Criteri di esclusione:

• Le tossicità delle precedenti terapie antitumorali non si sono risolte a ≤ Grado 1 secondo i criteri CTCAE v5.0 (eccetto tossicità ritenute dallo sperimentatore non comportanti rischi per la sicurezza, ad esempio, alopecia) o ai livelli specificati nei criteri di inclusione/esclusione.
• Metastasi note attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. Soggetti con anamnesi di metastasi cerebrali trattate possono essere arruolati a condizione che le loro metastasi cerebrali siano stabili, e che non abbiano ricevuto terapia steroidea per le metastasi cerebrali per almeno 28 giorni prima dell'inizio dello studio. Questa eccezione non si applica alla meningite carcinomatosa, poiché i pazienti con meningite carcinomatosa sono esclusi indipendentemente dalla stabilità clinica.
• Stato noto di instabilità dei microsatelliti alta (MSI-H) confermato da test genetici o stato di riparazione di disadattamento carente (dMMR) confermato da immunoistochimica.
• Anamnesi di ipersensibilità ad anticorpi monoclonali, ai componenti della formulazione di SHR-A1811 o ad agenti anti-angiogenici.
• Trattamento precedente con coniugati anticorpo-farmaco (ADC) mirati a HER2.
• Intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o trauma grave entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Pazienti con qualsiasi malattia grave e/o non controllata, inclusi:

Pazienti con ipertensione non adeguatamente controllata; Ischemia miocardica o infarto miocardico di Grado ≥1, aritmie cardiache (incluso intervallo QT ≥ 480 ms) o insufficienza cardiaca di Grado ≥1; Infezioni attive o non controllate gravi; Malattie epatiche come malattia epatica scompensata, epatite B attiva (HBV-DNA ≥ 10⁴ copie/mL o 2000 IU/mL) o epatite C attiva (positività per anticorpi dell'epatite C con livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di quantificazione del test); Soggetti con proteine urinarie ≥ ++ all'esame delle urine di routine e conferma di quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore > 1.0 g.

• Sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o diatesi emorragica confermata (ad esempio, sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica o vasculite) entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Eventi trombotici arteriosi/venosi (ad esempio, accidente cerebrovascolare inclusi attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale, infarto cerebrale; trombosi venosa profonda; embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Soggetti con trombosi venosa superficiale possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
• Presenza di un'altra neoplasia maligna progressiva concomitante che richiede trattamento attivo, ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma e del carcinoma in situ della cervice uterina che hanno subito un trattamento potenzialmente curativo.
• Qualsiasi altro fattore giudicato dallo sperimentatore che possa costringere il soggetto a interrompere prematuramente lo studio, inclusi gravi malattie concomitanti (comprese malattie mentali) che richiedono trattamento concomitante, risultati di test di laboratorio gravemente anomali, fattori familiari o sociali che possano influire sulla sicurezza del soggetto o sulla raccolta dei dati dello studio.