MA-CRC-II-016 SHR-1811

Критерии включения:

- Предоставить письменное информированное согласие для добровольного участия в этом исследовании.

Мужчины или женщины в возрасте 18-75 лет.

• Пациенты с гистологически или цитологически подтверждённой рецидивирующей или метастатической аденокарциномой толстой кишки, не подлежащей радикальной резекции.
• Пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии первой линии стандартным лечением оксалиплатином в комбинации с препаратами на основе фторпиримидина.
• Пациенты с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной терапии могут быть включены в исследование.
• Пациенты, ранее получавшие иринотекан в составе терапии первой линии, могут быть включены, если исследователи ведущего центра в ходе обсуждения определят, что пациент, вероятно, получит пользу от лечения в контрольной группе.
• Статус экспрессии HER2: включаются пациенты с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3+ / ИГХ 2+ с позитивностью по FISH) или низкой-умеренной экспрессией HER2 (ИГХ 2+ с негативностью по FISH или ИГХ 1+).
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Возможность предоставить отчёт, документирующий статус генов RAS/BRAF.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев.
• Наличие рентгенологически оцениваемых измеримых очагов на исходном уровне (в соответствии с критериями RECIST 1.1). Измеримые очаги не должны были подвергаться предшествующей локальной терапии, такой как лучевая терапия. Очаги, расположенные в ранее облученных областях, могут быть выбраны в качестве целевых, если подтверждено прогрессирование заболевания в этих очагах.
• Адекватная функция основных органов, соответствующая следующим требованиям (введение компонентов крови или факторов роста клеток для корригирующего лечения не допускается в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата):
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л Гемоглобин ≥ 90 г/л Сывороточный альбумин ≥ 30 г/л Общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН; для пациентов с метастазами в печени, АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН Сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина > 60 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН. Пациенты, получающие стабильную дозу антикоагулянтной терапии (например, низкомолекулярный гепарин или варфарин) с МНО в пределах ожидаемого терапевтического диапазона для антикоагулянтов, могут быть включены в скрининг.
• Для женщин детородного возраста:

Требуется отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 3 дней до первой дозы, и субъект не должен кормить грудью.

Должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции в течение периода исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы SHR-A1811, или в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы других исследуемых препаратов.

- Для мужчин, партнёрши которых находятся в детородном возрасте: Субъект должен был пройти хирургическую стерилизацию, или согласиться использовать эффективные методы контрацепции в течение периода исследования и в течение как минимум 7 месяцев после последней дозы SHR-A1811, или в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы других исследуемых препаратов.

Донорство спермы запрещено в течение периода исследования.

Критерии исключения:

• Токсичность от предыдущих противоопухолевых терапий не разрешилась до ≤ 1 степени по критериям CTCAE v5.0 (за исключением токсичности, которую исследователь считает не представляющей риска для безопасности, например, алопеция) или до уровней, указанных в критериях включения/исключения.
• Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с анамнезом леченных метастазов в головной мозг могут быть включены при условии, что их метастазы в головной мозг стабильны, и они не получали стероидную терапию по поводу метастазов в головной мозг в течение как минимум 28 дней до начала исследования. Это исключение не распространяется на карциноматозный менингит, так как пациенты с карциноматозным менингитом исключаются независимо от клинической стабильности.
• Известный статус микросателлитной нестабильности высокой степени (MSI-H), подтверждённый генетическим тестированием, или статус дефицита восстановления неспаренных оснований (dMMR), подтверждённый иммуногистохимией.
• Анамнез гиперчувствительности к моноклональным антителам, компонентам состава SHR-A1811 или антиангиогенным агентам.
• Предыдущее лечение HER2-таргетными конъюгатами антитело-лекарство (ADC).
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьёзная травма в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты с любыми тяжёлыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, включая:

Пациенты с неадекватно контролируемой гипертензией; Ишемия миокарда или инфаркт миокарда степени ≥1, аритмии (включая интервал QT ≥ 480 мс) или сердечная недостаточность степени ≥1; Активные или неконтролируемые тяжёлые инфекции; Заболевания печени, такие как декомпенсированное заболевание печени, активный гепатит B (ДНК HBV ≥ 10⁴ копий/мл или 2000 МЕ/мл) или активный гепатит C (положительный на антитела к гепатиту C с уровнем РНК HCV выше нижнего предела количественного определения анализа); Субъекты с содержанием белка в моче ≥ ++ при обычном анализе мочи и подтверждённым количественным определением белка в моче за 24 часа > 1,0 г.

• Клинически значимые симптомы кровотечения или подтверждённая склонность к кровотечениям (например, желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка или васкулит) в течение 3 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Артериальные/венозные тромботические события (например, цереброваскулярные нарушения, включая транзиторную ишемическую атаку, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга; тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия лёгочной артерии) в течение 6 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с поверхностным тромбозом вен могут быть включены по усмотрению исследователя.
• Наличие другого сопутствующего прогрессирующего злокачественного новообразования, требующего активного лечения, за исключением немеланомного рака кожи и карциномы in situ шейки матки, которые подверглись потенциально излечивающему лечению.
• Любые другие факторы, которые, по мнению исследователя, могут вынудить субъекта досрочно прекратить исследование, включая тяжёлые сопутствующие заболевания (включая психические заболевания), требующие сопутствующего лечения, сильно отклоняющиеся результаты лабораторных тестов, семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность субъекта или сбор данных испытания.