Infections néonatales à entérovirus en Italie : caractérisation virologique, perspectives génomiques et clinico-épidémiologiques sur l'échovirus 11 (Entero-Neo)

Le genre Enterovirus, appartenant à la famille des Picornaviridae, est constitué de virus à ARN simple brin à polarité positive classés en espèces Enterovirus (EV, comprenant les Coxsackievirus, Echovirus et Poliovirus) A-J et Rhinovirus (RV) A-C, dont plus de 200 génotypes différents ont été décrits. Les entérovirus ont une diffusion mondiale et sont une cause fréquente de maladies fébriles, gastro-entériques et exanthémateuses, généralement bénignes, qui sont répandues chez les nourrissons et les populations pédiatriques. Cependant, ils peuvent occasionnellement provoquer des maladies graves, notamment des méningo-encéphalites, des myélites, des paralysies, des myocardites, des septicémies, des syndromes respiratoires sévères et des hépatites aiguës. Ils peuvent être transmis par voie respiratoire, la plupart des cas dans les régions tempérées survenant pendant l'été et le début de l'automne. Les entérovirus se caractérisent par une évolution rapide déterminée par un taux de mutation élevé (dû à la présence d'une ARN polymérase ARN-dépendante dépourvue d'activité de relecture) et une probabilité élevée de subir des événements de recombination. Cette dernière, en particulier la recombination inter-typique, joue un rôle crucial dans le processus évolutif des entérovirus et a été reconnue comme une cause majeure de l'émergence de souches ayant une pathogénicité et/ou un potentiel épidémique plus élevés, bien que les déterminants génétiques associés ne soient pas connus à ce jour. Entre juillet 2022 et avril 2023, neuf cas d'infection néonatale à Echovirus 11 (E-11) avec insuffisance hépatique sévère et atteintes neurologiques et myocardiques ont été signalés en France ; sept de ces cas ont entraîné des issues fatales. Suite à ces signalements, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a émis une alerte qui a rapidement conduit à l'identification d'autres cas en Italie, en Espagne, en Croatie et au Royaume-Uni. Les infections à EV n'étant pas soumises à une surveillance systématique, il existe un manque de données sur la charge réelle de la maladie associée à ces infections. Ainsi, les infections à EV sont sous-estimées et, plus encore, les données sur leur typage sont rares - voire absentes -, ce qui implique des analyses de second niveau qui ne sont généralement pas réalisées de manière routinière dans les laboratoires de diagnostic microbiologique clinique, sont rarement disponibles et ne sont pas collectées systématiquement, même au niveau européen. Une condition qui rend donc impossible d'estimer à la fois l'impact des infections à EV en général, et de l'E-11 en particulier, ainsi que les facteurs de risque liés aux cas les plus graves et aux voies de transmission les plus significatives. De plus, les caractéristiques de la réponse immunologique et inflammatoire à l'infection restent à définir. Ces éléments permettraient, s'ils étaient disponibles, de formuler une définition de cas spécifique pour assurer une confirmation rapide en laboratoire et une reconnaissance de la maladie. Pour renforcer les connaissances sur la propagation et l'impact des infections à entérovirus chez les nouveau-nés, en mettant l'accent sur l'E-11, en réalisant les activités suivantes, dans le cadre des objectifs proposés du projet : conception et mise en œuvre pilote (preuve de concept) de systèmes de surveillance épidémiologique et génomique avec une application nationale potentielle ; caractérisation moléculaire et évaluation des caractéristiques pathogènes virales ; recherche de marqueurs immunologiques possibles et de facteurs de risque de l'hôte associés aux maladies graves à EV, y compris l'E-11.

Objectifs spécifiques

1. Mettre en œuvre et valider un protocole pour les activités de dépistage dans les unités néonatales et les unités de soins intensifs néonatals visant à vérifier la présence d'infections causées par l'EV et à identifier les formes graves d'infection, en accordant une attention particulière à l'E-11.
2. Caractériser les souches d'EV, identifiées dans le cadre des activités menées par les objectifs spécifiques 1, en utilisant des approches de séquençage de nouvelle génération (NGS) pour obtenir la séquence du génome entier et identifier d'éventuelles formes recombinantes. Effectuer une analyse phylogénétique des séquences obtenues par rapport à celles déposées dans les principales bases de données internationales, afin de définir les génomes pouvant être attribués à des souches variantes ou avec des mutations spécifiques dans le génome.