Neonatala enterovirusinfektioner i Italien: Virologisk karakterisering, genomiska och klinisk-epidemiologiska insikter om Echovirus 11 (Entero-Neo)

Enterovirus-släktet, som tillhör familjen Picornaviridae, består av positivt polariserade enkelsträngade RNA-virus som klassificeras i arterna Enterovirus (EV, omfattande Coxsackievirus, Echovirus och Poliovirus) A-J och Rhinovirus (RV) A-C, varav mer än 200 olika genotyper har beskrivits. Enterovirus har global spridning och är en vanlig orsak till feber, gastroenteriska och exantematiska sjukdomar, vanligtvis självbegränsande, som är utbredda i spädbarns- och barnpopulationer. De kan dock ibland orsaka allvarliga sjukdomar, inklusive meningoencefalit, myelit, förlamning, myokardit, sepsis, svåra respiratoriska syndrom och akut hepatit. De kan överföras via luftvägarna, med de flesta fallen i tempererade regioner under sommaren och tidig höst. Enterovirus kännetecknas av en snabb evolution som bestäms av den höga mutationsfrekvensen (på grund av närvaron av ett RNA-beroende RNA-polymeras som saknar korrekturläsningsaktivitet) och den höga sannolikheten för rekombinationshändelser. Den senare, särskilt intertypisk rekombination, spelar en avgörande roll i enterovirus evolutionära process och har erkänts som en huvudorsak till uppkomsten av stammar med högre patogenicitet och/eller epidemisk potential, även om de associerade genetiska determinanterna inte är kända hittills. Mellan juli 2022 och april 2023 rapporterades nio fall av neonatal Echovirus 11 (E-11) infektion med svår leversvikt och neurologisk samt myokardial inblandning i Frankrike; sju av dessa fall resulterade i dödlig utgång. Efter dessa rapporter utfärdade Världshälsoorganisationen (WHO) en varning som snabbt ledde till identifiering av ytterligare fall i Italien, Spanien, Kroatien och Storbritannien. Eftersom EV-infektioner inte omfattas av systematisk övervakning saknas data om den faktiska sjukdomsbördan förknippad med dessa infektioner. Således är EV-infektioner underskattade och, ännu mer så, data om deras typning är knappa - om inte frånvarande -, vilket innebär andra nivås analyser som vanligtvis inte utförs rutinmässigt i kliniska mikrobiologiska diagnostiklaboratorier, sällan finns tillgängliga och inte samlas in systematiskt, inte ens på europeisk nivå. Ett tillstånd som därför gör det omöjligt att uppskatta antingen påverkan av EV-infektioner i allmänhet, och av E-11 i synnerhet, eller riskfaktorerna relaterade till de mest allvarliga fallen och de mest betydelsefulla smittvägarna. Dessutom återstår egenskaperna hos det immunologiska och inflammatoriska svaret på infektion att definieras. Dessa element skulle, om tillgängliga, möjliggöra formuleringen av en specifik falldefinition för att säkerställa snabb laboratoriebekräftelse och igenkänning av sjukdomen. För att stärka kunskapen om spridningen och påverkan av enterovirusinfektioner hos nyfödda, med fokus på E-11, genom att utföra följande aktiviteter, inom projektets föreslagna mål: design och pilotimplementering (proof of concept) av epidemiologiska och genomiska övervakningssystem med potentiell nationell tillämpning; molekylär karakterisering och utvärdering av virala patogena egenskaper; sökning efter möjliga immunologiska markörer och värdriskfaktorer associerade med svår EV-sjukdom, inklusive E-11.

Specifika mål

1. Att implementera och validera ett protokoll för screeningsaktiviteter på neonatalavdelningar och neonatala intensivvårdsavdelningar som syftar till att kontrollera förekomsten av infektioner orsakade av EV och identifiera svåra former av infektion, med särskild uppmärksamhet på E-11.
2. Karakterisera EV-stammar, identifierade inom aktiviteterna genomförda av specifika mål 1, med hjälp av nästa generations sekvensering (NGS) tillvägagångssätt för att erhålla helgenomsekvensen och identifiera möjliga rekombinanta former. Utföra fylogenetisk analys av de erhållna sekvenserna jämfört med de som finns i de viktigaste internationella databaserna, för att definiera genomer som kan spåras tillbaka till variantstammar eller med specifika mutationer i genomet.