Neonatale enterovirusinfecties in Italië: virologische karakterisering, genomische en klinisch-epidemiologische inzichten over echovirus 11 (Entero-Neo)

Het geslacht Enterovirus, behorend tot de familie Picornaviridae, bestaat uit positief gepolariseerde enkelstrengs RNA-virussen die worden ingedeeld in de soorten Enterovirus (EV, bestaande uit Coxsackievirus, Echovirus en Poliovirus) A-J en Rhinovirus (RV) A-C, waarvan meer dan 200 verschillende genotypen zijn beschreven. Enterovirussen hebben een wereldwijde verspreiding en zijn een veelvoorkomende oorzaak van febriele, gastro-enterische en exanthemateuze ziekten, meestal zelflimiterend, die wijdverspreid zijn bij zuigelingen en kinderen. Ze kunnen echter af en toe ernstige ziekten veroorzaken, waaronder meningo-encefalitis, myelitis, verlamming, myocarditis, sepsis, ernstige respiratoire syndromen en acute hepatitis. Ze kunnen via de respiratoire route worden overgedragen, waarbij de meeste gevallen in gematigde streken voorkomen tijdens de zomer en de vroege herfst. Enterovirussen worden gekenmerkt door een snelle evolutie, bepaald door de hoge mutatiesnelheid (vanwege de aanwezigheid van een RNA-afhankelijke RNA-polymerase dat geen proofreadingactiviteit heeft) en de hoge kans op recombinatiegebeurtenissen. Laatstgenoemde, met name inter-typische recombinatie, speelt een cruciale rol in het evolutionaire proces van enterovirussen en wordt erkend als een belangrijke oorzaak van de opkomst van stammen met een hogere pathogeniciteit en/of epidemisch potentieel, hoewel de bijbehorende genetische determinanten tot op heden niet bekend zijn. Tussen juli 2022 en april 2023 werden in Frankrijk negen gevallen van neonatale Echovirus 11 (E-11)-infectie met ernstig leverfalen en neurologische en myocardiale betrokkenheid gemeld; zeven van deze gevallen hadden een fatale afloop. Naar aanleiding van deze meldingen heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) een waarschuwing uitgegeven die snel leidde tot de identificatie van verdere gevallen in Italië, Spanje, Kroatië en het Verenigd Koninkrijk. Omdat EV-infecties niet onderworpen zijn aan systematische surveillance, ontbreken gegevens over de werkelijke ziektelast die met deze infecties gepaard gaat. EV-infecties worden dus onderschat en, nog meer, gegevens over hun typering zijn schaars - zo niet afwezig -, wat analyses op het tweede niveau betreft die over het algemeen niet routinematig worden uitgevoerd in klinisch microbiologische diagnostische laboratoria, zelden beschikbaar zijn en niet systematisch worden verzameld, zelfs niet op Europees niveau. Een omstandigheid die het daarom onmogelijk maakt om de impact van EV-infecties in het algemeen, en van E-11 in het bijzonder, of de risicofactoren die verband houden met de meest ernstige gevallen en de meest significante transmissieroutes te schatten. Bovendien moeten de kenmerken van de immunologische en inflammatoire respons op infectie nog worden gedefinieerd. Deze elementen zouden, indien beschikbaar, de formulering van een specifieke casusdefinitie mogelijk maken om snelle laboratoriumbevestiging en herkenning van de ziekte te waarborgen.Om de kennis over de verspreiding en impact van enterovirusinfecties bij pasgeborenen te versterken, met de focus op E-11, door de volgende activiteiten uit te voeren, binnen het kader van de voorgestelde doelstellingen van het project: ontwerp en pilotimplementatie (proof of concept) van epidemiologische en genomische surveillancesystemen met potentieel nationale toepassing; moleculaire karakterisering en evaluatie van virale pathogenetische kenmerken; zoeken naar mogelijke immunologische markers en gastheerrisicofactoren geassocieerd met ernstige EV-ziekte, inclusief E-11.

Specifieke doelstellingen

1. Een protocol implementeren en valideren voor screeningsactiviteiten op neonatale afdelingen en neonatale intensive care units gericht op het controleren op de aanwezigheid van infecties veroorzaakt door EV en het identificeren van ernstige vormen van infectie, met bijzondere aandacht voor E-11.
2. EV-stammen karakteriseren, geïdentificeerd binnen de activiteiten uitgevoerd door specifieke doelstelling 1, met behulp van next-generation sequencing (NGS)-benaderingen om de volledige genoomsequentie te verkrijgen en mogelijke recombinantvormen te identificeren. Fylogenetische analyse uitvoeren van de verkregen sequenties vergeleken met die in de belangrijkste internationale databases, om genomen te definiëren die kunnen worden herleid tot variantstammen of met specifieke mutaties in het genoom.