Neonatale enterovirusinfektioner i Italien: Virologisk karakterisering, genomiske og klinisk-epidemiologiske indsigter i Echovirus 11 (Entero-Neo)

Enterovirus-slagten, der tilhører Picornaviridae-familien, består af positivt polariserede enkeltstrengede RNA-virus, klassificeret i arterne Enterovirus (EV, omfattende Coxsackievirus, Echovirus og Poliovirus) A-J og Rhinovirus (RV) A-C, hvoraf mere end 200 forskellige genotyper er beskrevet. Enterovirus har global udbredelse og er en almindelig årsag til feber-, gastroenteriske og eksantematiske sygdomme, som normalt er selvbegrænsende og udbredt hos spædbørn og børn. De kan dog lejlighedsvis forårsage alvorlige sygdomme, herunder meningoencefalitis, myelitis, lammelse, myokarditis, sepsis, alvorlige respiratoriske syndromer og akut hepatitis. De kan overføres via luftvejene, hvor de fleste tilfælde i tempererede regioner forekommer om sommeren og tidligt på efteråret. Enterovirus er kendetegnet ved en hurtig evolution bestemt af den høje mutationsrate (på grund af tilstedeværelsen af en RNA-afhængig RNA-polymerase, der mangler korrekturlæsningsaktivitet) og den høje sandsynlighed for rekombinationshændelser. Sidstnævnte, især inter-typisk rekombination, spiller en afgørende rolle i Enterovirus' evolutionære proces og er anerkendt som en hovedårsag til fremkomsten af stammer med højere patogenicitet og/eller epidemisk potentiale, selvom de tilhørende genetiske determinanter ikke er kendt til dato. Mellem juli 2022 og april 2023 blev ni tilfælde af neonatal Echovirus 11 (E-11) infektion med svær leversvigt og neurologisk og myokardiel involvering rapporteret i Frankrig; syv af disse tilfælde førte til dødelig udgang. Efter disse rapporter udstedte Verdenssundhedsorganisationen (WHO) en advarsel, der hurtigt førte til identifikation af yderligere tilfælde i Italien, Spanien, Kroatien og Storbritannien. Da EV-infektioner ikke er genstand for systematisk overvågning, mangler der data om den faktiske sygdomsbyrde forbundet med disse infektioner. Således undervurderes EV-infektioner, og endnu mere er data om deres typning sparsomme - hvis ikke fraværende - hvilket involverer andenniveau-analyser, der generelt ikke udføres rutinemæssigt i kliniske mikrobiologiske diagnostiklaboratorier, sjældent er tilgængelige og ikke systematisk indsamles, heller ikke på europæisk niveau. En tilstand, der derfor gør det umuligt at estimere enten indvirkningen af EV-infektioner generelt, og af E-11 i særdeleshed, eller risikofaktorerne relateret til de mest alvorlige tilfælde og de mest betydningsfulde transmissionsveje. Desuden er karakteristika ved den immunologiske og inflammatoriske respons på infektionen endnu ikke defineret. Disse elementer ville, hvis tilgængelige, muliggøre formuleringen af en specifik tilfældsdefinition for at sikre hurtig laboratoriebekræftelse og genkendelse af sygdommen.For at styrke viden om udbredelsen og indvirkningen af enterovirusinfektioner hos nyfødte, med fokus på E-11, ved at udføre følgende aktiviteter inden for projektets foreslåede mål: design og pilotimplementering (proof of concept) af epidemiologiske og genomiske overvågningssystemer med potentiel national anvendelse; molekylær karakterisering og evaluering af virale patogene træk; søgning efter mulige immunologiske markører og værtsrisikofaktorer forbundet med alvorlig EV-sygdom, inklusive E-11.

Specifikke mål

1. At implementere og validere en protokol til screeningsaktiviteter i neonatalenheder og neonatal intensivterapienheder med henblik på at kontrollere for tilstedeværelsen af infektioner forårsaget af EV og identificere alvorlige infektionsformer, med særlig opmærksomhed på E-11.
2. Karakterisere EV-stammer, identificeret inden for aktiviteterne udført af specifik mål 1, ved hjælp af next-generation sequencing (NGS) tilgange for at opnå hele genomsekvensen og identificere mulige rekombinante former. Udføre fylogenetisk analyse af de opnåede sekvenser sammenlignet med dem afsat i de vigtigste internationale databaser for at definere genomer, der kan spores tilbage til variantstammer eller med specifikke mutationer i genomet.