Neonatale Enterovirus-Infektionen in Italien: Virologische Charakterisierung, genomische und klinisch-epidemiologische Einblicke zu Echovirus 11 (Entero-Neo)

Die Gattung Enterovirus, die zur Familie der Picornaviridae gehört, besteht aus positiv polarisierten Einzelstrang-RNA-Viren, die in die Arten Enterovirus (EV, umfassend Coxsackievirus, Echovirus und Poliovirus) A-J und Rhinovirus (RV) A-C eingeteilt werden, von denen mehr als 200 verschiedene Genotypen beschrieben wurden. Enteroviren sind weltweit verbreitet und eine häufige Ursache für fieberhafte, gastroenterische und exanthematische Erkrankungen, die normalerweise selbstlimitierend sind und bei Säuglingen und pädiatrischen Populationen weit verbreitet sind. Sie können jedoch gelegentlich schwerwiegende Krankheiten verursachen, einschließlich Meningoenzephalitis, Myelitis, Lähmungen, Myokarditis, Sepsis, schweren Atemwegssyndromen und akuter Hepatitis. Sie können über den Atemweg übertragen werden, wobei die meisten Fälle in gemäßigten Regionen im Sommer und Frühherbst auftreten. Enteroviren zeichnen sich durch eine schnelle Evolution aus, die durch die hohe Mutationsrate (aufgrund des Vorhandenseins einer RNA-abhängigen RNA-Polymerase, der eine Korrekturlesefunktion fehlt) und die hohe Wahrscheinlichkeit von Rekombinationsereignissen bestimmt wird. Letzteres, insbesondere die intertypische Rekombination, spielt eine entscheidende Rolle im Evolutionsprozess der Enteroviren und wurde als Hauptursache für das Auftreten von Stämmen mit höherer Pathogenität und/oder epidemischem Potenzial anerkannt, obwohl die damit verbundenen genetischen Determinanten bis heute nicht bekannt sind. Zwischen Juli 2022 und April 2023 wurden in Frankreich neun Fälle von neonataler Echovirus-11 (E-11)-Infektion mit schwerem Leberversagen sowie neurologischer und myokardialer Beteiligung gemeldet; sieben dieser Fälle endeten tödlich. Infolge dieser Berichte gab die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine Warnung heraus, die schnell zur Identifizierung weiterer Fälle in Italien, Spanien, Kroatien und dem Vereinigten Königreich führte. Da EV-Infektionen keiner systematischen Überwachung unterliegen, fehlen Daten zur tatsächlichen Krankheitslast, die mit diesen Infektionen verbunden ist. Somit werden EV-Infektionen unterschätzt und, noch mehr, Daten zu ihrer Typisierung sind knapp – wenn nicht gar nicht vorhanden –, was Analysen der zweiten Ebene beinhaltet, die im Allgemeinen nicht routinemäßig in klinisch-mikrobiologischen Diagnostiklaboratorien durchgeführt werden, selten verfügbar sind und nicht systematisch gesammelt werden, nicht einmal auf europäischer Ebene. Ein Zustand, der es daher unmöglich macht, entweder die Auswirkungen von EV-Infektionen im Allgemeinen und von E-11 im Besonderen oder die Risikofaktoren im Zusammenhang mit den schwersten Fällen und den bedeutendsten Übertragungswegen abzuschätzen. Darüber hinaus bleiben die Merkmale der immunologischen und entzündlichen Reaktion auf die Infektion zu definieren. Diese Elemente würden es, wenn verfügbar, ermöglichen, eine spezifische Falldefinition zu formulieren, um eine schnelle Laborkonfirmation und Erkennung der Krankheit sicherzustellen.Zur Stärkung des Wissens über die Verbreitung und Auswirkungen von Enterovirus-Infektionen bei Neugeborenen, mit Schwerpunkt auf E-11, durch die Durchführung der folgenden Aktivitäten im Rahmen der vorgeschlagenen Projektziele: Design und Pilotimplementierung (Proof of Concept) von epidemiologischen und genomischen Überwachungssystemen mit potenzieller nationaler Anwendung; molekulare Charakterisierung und Bewertung viraler pathogener Merkmale; Suche nach möglichen immunologischen Markern und Wirtsrisikofaktoren, die mit schweren EV-Erkrankungen, einschließlich E-11, assoziiert sind.

Spezifische Ziele

1. Implementierung und Validierung eines Protokolls für Screening-Aktivitäten in Neugeborenenstationen und neonatalen Intensivstationen, das darauf abzielt, das Vorhandensein von durch EV verursachten Infektionen zu überprüfen und schwere Infektionsformen zu identifizieren, mit besonderem Augenmerk auf E-11.
2. Charakterisierung von EV-Stämmen, die im Rahmen der Aktivitäten des spezifischen Ziels 1 identifiziert wurden, unter Verwendung von Next-Generation-Sequencing (NGS)-Ansätzen, um die gesamte Genomsequenz zu erhalten und mögliche rekombinante Formen zu identifizieren. Durchführung einer phylogenetischen Analyse der erhaltenen Sequenzen im Vergleich zu denen, die in den wichtigsten internationalen Datenbanken hinterlegt sind, um Genome zu definieren, die auf Variantenstämme oder spezifische Mutationen im Genom zurückgeführt werden können.