Étude de la thérapie combinée par injection de SH006 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

1. Le sujet est capable de comprendre le formulaire de consentement éclairé, accepte volontairement de participer et signe le formulaire de consentement éclairé.
2. Âge de 18 à 75 ans (inclus) le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé, hommes et femmes.
3. Patients atteints de tumeurs solides avancées ayant échoué à au moins une ligne de traitement standard, ou pour lesquels aucun traitement standard n'existe, ou pour lesquels un traitement standard n'est actuellement pas applicable.
4. Selon les critères RECIST 1.1, au moins une lésion mesurable au départ (non précédemment irradiée) : mesurée avec précision par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) (de préférence avec contraste intraveineux) avec un diamètre long ≥10 mm (sauf pour les ganglions lymphatiques, dont l'axe court doit être ≥15 mm), et la lésion est adaptée à une mesure répétée. Les lésions précédemment irradiées ne peuvent être considérées comme mesurables que s'il y a une progression documentée dans la lésion irradiée ou si la lésion persiste pendant plus de trois mois après la radiothérapie, et qu'elle répond aux critères RECIST 1.1.
5. Score de l'état général (ECOG) de 0 ou 1.
6. Espérance de vie ≥3 mois, selon l'avis de l'investigateur.
7. Toutes les toxicités des traitements antitumoraux antérieurs sont revenues à ≤ grade 1 selon CTCAE v5.0, à l'exception de l'alopécie, de la pigmentation, de la neuropathie périphérique ≤ grade 2, de l'hypothyroïdie gérée par un traitement hormonal substitutif, d'autres événements indésirables chroniques confirmés ou de toxicités jugées par l'investigateur comme ne présentant aucun risque pour la sécurité.

8. Les niveaux de fonction des organes doivent répondre aux exigences suivantes (pas de transfusion sanguine, de produits sanguins ou de facteurs de croissance hématopoïétiques pour correction dans les 14 jours précédant le dépistage) : Hématologie : Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1,5×10⁹/L, numération plaquettaire (PLT) ≥75×10⁹/L, hémoglobine (Hb) ≥90 g/L.

   Fonction hépatique ; Albumine (ALB) ≥28 g/L, bilirubine totale (TBIL) ≤3× limite supérieure de la normale (LSN), aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤5×LSN ; Fonction rénale : Créatinine sérique (Cr) ≤1,5×LSN ou clairance de la créatinine (Ccr) >50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) ; Coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤1,5×LSN, temps de céphaline activée (TCA) ≤1,5×LSN, temps de prothrombine (TP) ≤1,5×LSN ; Analyse d'urine : Protéinurie <2+ ; pour les sujets avec protéinurie ≥2+, une collecte d'urine de 24 heures doit démontrer un niveau quantitatif de protéines <1 g/24 heures.

9. Pour les sujets positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et/ou à l'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc), l'ADN du VHB doit être <2000 UI/mL. Ils doivent poursuivre ou initier un traitement anti-VHB (par exemple, entécavir, ténofovir disoproxil fumarate) tout au long de l'étude. Pour ceux qui n'étaient pas précédemment sous traitement antiviral, il doit être initié dans la semaine précédant la première dose ou pendant l'étude, selon le cas ; Pour les sujets positifs à l'anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), l'ARN du VHC doit être inférieur à la limite inférieure de détection.
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant l'essai et pendant 6 mois après la dernière dose, et avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement ; les sujets masculins doivent pratiquer une contraception efficace à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose.
11. Le sujet est capable et disposé à se conformer aux visites, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures liées à l'étude, comme spécifié dans le protocole de l'étude.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur avec des inhibiteurs de TIGIT (y compris des anticorps monoclonaux, des anticorps bispécifiques ou d'autres agents).
2. Administration de tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant la première dose dans cet essai, ou participation simultanée à une autre étude clinique, à l'exception des cas suivants : participation à une étude clinique observationnelle, non interventionnelle, ou être dans la période de suivi d'une étude interventionnelle où le traitement s'est terminé il y a plus que la période de washout (28 jours après la dernière dose).
3. Dans les 3 semaines précédant la première dose dans cet essai : chimiothérapie ; ou dans les 4 semaines précédentes : thérapie ciblée, hormonothérapie ou immunothérapie, sauf pour les cas suivants : mitomycine ou nitrosourées dans les 6 semaines précédentes ; fluoropyrimidines orales (par exemple, S-1, capécitabine) et agents ciblés à petites molécules dans les 2 semaines précédentes. L'utilisation antérieure de médecine traditionnelle chinoise/plantes médicinales avec une activité anticancéreuse décrite dans son étiquetage est autorisée, à condition qu'elle soit arrêtée avant la première dose du médicament de l'étude.
4. Radiothérapie radicale dans les 3 mois précédant la première dose dans cet essai. Une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédentes est autorisée si la dose de rayonnement répond aux normes locales pour les soins palliatifs et couvre <30 % de la zone de moelle osseuse.
5. Chirurgie majeure d'organe (excluant la biopsie à l'aiguille) et/ou traitement local dans les 28 jours précédant la première dose, ou plaies non guéries, ulcère gastro-duodénal actif, fracture non traitée ou chirurgie élective planifiée pendant la période de l'étude.
6. Métastases du système nerveux central (SNC) provoquant des symptômes cliniques ou nécessitant une intervention thérapeutique. Les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent être éligibles si elles sont asymptomatiques, présentent une maladie stable sur l'imagerie pendant ≥4 semaines avant la première dose, et ne nécessitent pas de corticostéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques.
7. Antécédents de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou de transplantation d'organe (excluant la transplantation de cornée).
8. Épanchement liquidien dans un troisième espace cliniquement incontrôlable (par exemple, épanchement pleural, ascite, épanchement péricardique) non gérable par drainage ou autres méthodes avant la première dose, selon l'avis de l'investigateur.
9. Co-infection par le VHB et le VHC ; anticorps anti-VIH positif.
10. Nécessité d'antibiotiques intraveineux pendant >7 jours dans les 2 semaines précédant la première dose, infection systémique ou autre infection grave.
11. Symptômes hémorragiques dans les 2 mois précédant la première dose, tels qu'une hémoptysie (>2,5 mL de sang frais) ou des antécédents de saignement gastro-intestinal, jugés par l'investigateur comme justifiant une exclusion.
12. Patients présentant un risque élevé de saignement indiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant la première dose (par exemple, signes de couleur rouge modérés à sévères sur des varices œsogastriques) ou d'autres conditions jugées par l'investigateur comme conférant un risque de saignement (y compris ulcère gastro-intestinal actif, maladie de Crohn, colite ulcéreuse). L'investigateur déterminera la nécessité d'une endoscopie dans d'autres cas.
13. Traitement thrombolytique (par exemple, pro-urokinase, retéplase, altéplase, urokinase) ou anticoagulation à pleine dose (par exemple, héparine non fractionnée) dans les 14 jours précédant la première dose, à l'exclusion des anticoagulants prophylactiques comme l'héparine de bas poids moléculaire.
14. Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule, d'abcès abdominal, ou d'obstruction intestinale (y compris une obstruction incomplète nécessitant une nutrition parentérale) dans les 6 mois précédant la première dose.
15. Traitement par glucocorticoïdes systémiques (>10 mg/jour équivalent prednisone) ou autre immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose, sauf : glucocorticoïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux ou inhalés ; utilisation prophylactique à court terme (par exemple, pour allergie aux produits de contraste).
16. Maladie respiratoire sévère ou maladie pulmonaire interstitielle, jugée par l'investigateur comme justifiant une exclusion.
17. Traitement anti-tuberculeux dans l'année précédant la première dose.
18. Administration de vaccins vivants (y compris atténués) dans les 28 jours précédant la première dose.
19. Événement vasculaire majeur (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la première dose.
20. Maladie systémique sévère ou incontrôlée, y compris mais sans s'y limiter : diabète non contrôlé ; arythmie ventriculaire nécessitant une intervention ; syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral ou autre événement cardiovasculaire ≥ grade 3 dans les 6 mois ; classe NYHA ≥II ou FEVG <50 % ; prolongation QTcF cliniquement significative ou risque d'arythmie (QTcF de base >450 msec pour les hommes ou >470 msec pour les femmes, hypokaliémie non corrigeable, syndrome du QT long, fibrillation auriculaire avec fréquence cardiaque au repos >100 bpm, ou valvulopathie sévère) ; hypertension cliniquement non contrôlée (PAS >150 mmHg et/ou PAD >90 mmHg après traitement) selon l'avis de l'investigateur.
21. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
22. Antécédents ou présence de maladie auto-immune dans les 2 ans, y compris mais sans s'y limiter à : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, lupus érythémateux systémique, sarcoïdose, granulomatose de Wegener, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, hépatite auto-immune, sclérodermie systémique, thyroïdite de Hashimoto, vascularite auto-immune, syndrome de Guillain-Barré, ou risque élevé (par exemple, immunosuppression post-transplantation). Exceptions : diabète de type 1 stable sous insuline à dose fixe ; hypothyroïdie auto-immune sous traitement hormonal substitutif uniquement ; affections cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, eczéma, éruption couvrant <10 % de la surface corporelle, psoriasis sans symptômes oculaires).
23. Immunothérapie antérieure avec un irAE ≥ grade 3 ou une myocardite liée à l'immunité ≥ grade 2.
24. Antécédents ou présence d'autres tumeurs malignes, sauf : (i) tumeurs malignes de stade précoce guéries (carcinome in situ ou stade I), par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus adéquatement traité, cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire ; (ii) deuxième cancer primitif guéri sans récidive dans les 5 ans ; (iii) les deux primitives sont censées bénéficier de cette étude, selon l'investigateur.
25. Antécédents connus d'hypersensibilité sévère aux anticorps anti-PD-1/PD-L1, aux anticorps anti-VEGF, ou à des agents macromoléculaires similaires, ou hypersensibilité sévère (CTCAE v5.0 grade ≥3) à tout composant du médicament de l'étude.
26. Femmes enceintes ou allaitantes.
27. Dépendance connue à l'alcool et/ou aux drogues, ou toute autre condition jugée par l'investigateur comme affectant la sécurité ou la conformité du traitement de l'étude, y compris mais sans s'y limiter aux troubles psychiatriques.