Исследование терапии комбинацией инъекции SH006 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Пациент способен понять форму информированного согласия, добровольно соглашается на участие и подписывает форму информированного согласия.
2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно) на день подписания информированного согласия, оба пола.
3. Пациенты с распространенными солидными опухолями, у которых не удалось добиться эффекта как минимум от одной линии стандартной терапии, или для которых стандартная терапия отсутствует, или для которых стандартная терапия в настоящее время неприменима.
4. Согласно критериям RECIST 1.1, наличие как минимум одного измеримого очага на исходном уровне (который ранее не подвергался облучению): точно измеренного с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) (предпочтительно с внутривенным контрастом) с длинным диаметром ≥10 мм (за исключением лимфатических узлов, у которых короткая ось должна быть ≥15 мм), и очаг подходит для повторного измерения. Ранее облученные очаги могут считаться измеримыми только при наличии документально подтвержденной прогрессии в облученном очаге или если очаг сохраняется более трех месяцев после лучевой терапии и соответствует критериям RECIST 1.1.
5. Общее состояние по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 или 1 балл.
6. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев по мнению исследователя.
7. Любые токсические эффекты от предыдущей противоопухолевой терапии восстановились до ≤1 степени по CTCAE v5.0, за исключением алопеции, пигментации, периферической нейропатии ≤2 степени, гипотиреоза, контролируемого заместительной гормональной терапией, других подтвержденных хронических нежелательных явлений или токсических эффектов, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности.

8. Уровни функции органов должны соответствовать следующим требованиям (без переливания крови, препаратов крови или гемопоэтических факторов роста для коррекции в течение 14 дней до скрининга):Гематология: Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л, количество тромбоцитов (ТР) ≥75×10⁹/л, гемоглобин (Hb) ≥90 г/л.

   Функция печени: Альбумин (ALB) ≥28 г/л, общий билирубин (TBIL) ≤3× верхнего предела нормы (ВПН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤5×ВПН;Функция почек: Сывороточный креатинин (Cr) ≤1,5×ВПН или клиренс креатинина (Ccr) >50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта); Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВПН, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВПН, протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВПН; Анализ мочи: Белок в моче <2+; для пациентов с белком в моче ≥2+ необходимо провести 24-часовой сбор мочи для демонстрации количественного уровня белка <1 г/24 часа.

9. Для пациентов, положительных на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и/или антитело к ядерному антигену гепатита B (HBcAb), ДНК HBV должна быть <2000 МЕ/мл. Они должны продолжать или начать противовирусную терапию HBV (например, энтекавир, тенофовир дизопроксил фумарат) на протяжении всего исследования. Для тех, кто ранее не получал противовирусную терапию, ее следует начать в течение 1 недели до первой дозы или во время исследования по мере необходимости;Для пациентов, положительных на антитела к вирусу гепатита C (HCV-Ab), РНК HCV должна быть ниже нижнего предела обнаружения.
10. Женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время испытания и в течение 6 месяцев после последней дозы, и иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения; мужчины должны практиковать эффективную контрацепцию с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы.
11. Пациент способен и готов соблюдать визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры, связанные с исследованием, как указано в протоколе исследования.

Критерии исключения:

1. Предыдущее лечение ингибиторами TIGIT (включая моноклональные антитела, биспецифические антитела или другие агенты).
2. Применение любого исследуемого препарата в течение 28 дней до первой дозы в этом испытании или одновременное участие в другом клиническом исследовании, за следующими исключениями: участие в обсервационном, неинтервенционном клиническом исследовании или нахождение в периоде наблюдения интервенционного исследования, где лечение завершилось более чем период вымывания (28 дней после последней дозы) назад.
3. В течение 3 недель до первой дозы в этом испытании: химиотерапия; или в течение 4 недель до: таргетная терапия, эндокринная терапия или иммунотерапия, за исключением следующего: митомицин или нитрозомочевины в течение 6 недель до; пероральные фторпиримидины (например, S-1, капецитабин) и малые молекулярные таргетные агенты в течение 2 недель до. Предыдущее использование традиционной китайской медицины/фитопрепаратов с противоопухолевой активностью, описанной в маркировке, разрешено при условии их отмены до первой дозы исследуемого препарата.
4. Радикальная лучевая терапия в течение 3 месяцев до первой дозы в этом испытании. Паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до разрешена, если доза облучения соответствует местным стандартам паллиативной помощи и покрывает <30% площади костного мозга.
5. Операция на крупных органах (за исключением пункционной биопсии) и/или локальная терапия в течение 28 дней до первой дозы, или незажившие раны, активная пептическая язва, нелеченый перелом или запланированная плановая операция в период исследования.
6. Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), вызывающие клинические симптомы или требующие терапевтического вмешательства. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут быть включены, если они бессимптомны, демонстрируют стабильное заболевание по данным визуализации в течение ≥4 недель до первой дозы и не требуют кортикостероидов или противоэпилептических препаратов.
7. Анамнез аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации органов (за исключением трансплантации роговицы).
8. Клинически неконтролируемое скопление жидкости в третьем пространстве (например, плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот), не поддающееся дренированию или другим методам до первой дозы, по мнению исследователя.
9. Коинфекция HBV и HCV; положительный результат на антитела к ВИЧ.
10. Необходимость внутривенного введения антибиотиков >7 дней в течение 2 недель до первой дозы, системная инфекция или другая тяжелая инфекция.
11. Геморрагические симптомы в течение 2 месяцев до первой дозы, такие как кровохарканье (>2,5 мл свежей крови) или анамнез желудочно-кишечного кровотечения, по мнению исследователя, требующие исключения.
12. Пациенты с высоким риском кровотечения, выявленным при эндоскопии в течение 3 месяцев до первой дозы (например, умеренно-выраженные красные маркеры на варикозно расширенных венах пищевода и желудка) или другие состояния, которые, по мнению исследователя, сопряжены с риском кровотечения (включая активную желудочно-кишечную язву, болезнь Крона, язвенный колит). Исследователь определит необходимость эндоскопии в других случаях.
13. Тромболитическая терапия (например, проурокиназа, ретеплаза, алтеплаза, урокиназа) или полнодозная антикоагулянтная терапия (например, нефракционированный гепарин) в течение 14 дней до первой дозы, за исключением профилактических антикоагулянтов, таких как низкомолекулярный гепарин.
14. Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища, абсцесса брюшной полости или кишечной непроходимости (включая неполную непроходимость, требующую парентерального питания) в течение 6 месяцев до первой дозы.
15. Системная терапия глюкокортикоидами (>10 мг/день в эквиваленте преднизона) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы, за исключением: местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных глюкокортикоидов; краткосрочного профилактического применения (например, при аллергии на контрастные вещества).
16. Тяжелое респираторное заболевание или интерстициальное заболевание легких, по мнению исследователя, требующее исключения.
17. Противотуберкулезное лечение в течение 1 года до первой дозы.
18. Введение живых (включая аттенуированные) вакцин в течение 28 дней до первой дозы.
19. Крупное сосудистое событие (например, аневризма аорты, требующая хирургического восстановления, или недавний периферический артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до первой дозы.
20. Тяжелое или неконтролируемое системное заболевание, включая, но не ограничиваясь: неконтролируемый диабет; желудочковая аритмия, требующая вмешательства; острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, инсульт или другое сердечно-сосудистое событие ≥3 степени в течение 6 месяцев; NYHA класс ≥II или ФВЛЖ <50%; клинически значимое удлинение QTcF или риск аритмии (исходный QTcF >450 мсек для мужчин или >470 мсек для женщин, некорригируемая гипокалиемия, синдром удлиненного интервала QT, фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений в покое >100 уд/мин, или тяжелое клапанное заболевание); клинически неконтролируемая гипертензия (САД >150 мм рт.ст. и/или ДАД >90 мм рт.ст. после лечения) по мнению исследователя.
21. Анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
22. Анамнез или наличие аутоиммунного заболевания в течение 2 лет, включая, но не ограничиваясь: болезнь Крона, язвенный колит, системная красная волчанка, саркоидоз, гранулематоз Вегенера, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит, аутоиммунный гепатит, системная склеродермия, тиреоидит Хашимото, аутоиммунный васкулит, синдром Гийена-Барре, или высокий риск (например, иммуносупрессия после трансплантации). Исключения: стабильный сахарный диабет 1 типа на фиксированной дозе инсулина; аутоиммунный гипотиреоз только на заместительной гормональной терапии; кожные заболевания, не требующие системного лечения (например, экзема, сыпь, покрывающая <10% ППТ, псориаз без глазных симптомов).
23. Предыдущая иммунотерапия с irAE ≥3 степени или иммуноопосредованным миокардитом ≥2 степени.
24. Анамнез или наличие других злокачественных новообразований, за исключением: (i) излеченных ранних стадий злокачественных новообразований (карцинома in situ или стадия I), например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи; (ii) излеченный второй первичный рак без рецидива в течение 5 лет; (iii) оба первичных очага, по мнению исследователя, могут получить пользу от этого исследования.
25. Известный анамнез тяжелой гиперчувствительности к антителам PD-1/PD-L1, антителам VEGF или аналогичным макромолекулярным агентам, или тяжелая гиперчувствительность (CTCAE v5.0 степень ≥3) к любому компоненту исследуемого препарата.
26. Беременные или кормящие женщины.
27. Известная алкогольная и/или наркотическая зависимость, или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, влияет на безопасность или соблюдение режима лечения в исследовании, включая, но не ограничиваясь, психические расстройства.