Un estudio de la terapia combinada con la inyección SH006 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. El sujeto es capaz de comprender el formulario de consentimiento informado, acepta participar voluntariamente y firma el formulario de consentimiento informado.
2. Edad de 18 a 75 años (inclusive) el día de la firma del consentimiento informado, tanto hombres como mujeres.
3. Pacientes con tumores sólidos avanzados que han fracasado al menos con una línea de terapia estándar, o para los que no existe terapia estándar, o para los que la terapia estándar actualmente no es aplicable.
4. Según los criterios RECIST 1.1, al menos una lesión medible en la línea basal (que no haya sido irradiada previamente): medida con precisión mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) (preferiblemente con contraste intravenoso) con un diámetro largo ≥10 mm (excepto para ganglios linfáticos, cuyo eje corto debe ser ≥15 mm), y la lesión es adecuada para mediciones repetidas. Las lesiones previamente irradiadas solo pueden considerarse medibles si hay progresión documentada en la lesión irradiada o si la lesión persiste durante más de tres meses después de la radioterapia, y cumple los criterios RECIST 1.1.
5. Puntuación del estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Expectativa de vida ≥3 meses, según el criterio del investigador.
7. Cualquier toxicidad de terapia antitumoral previa se ha recuperado a ≤ Grado 1 según CTCAE v5.0, con la excepción de alopecia, pigmentación, neuropatía periférica ≤ Grado 2, hipotiroidismo manejado con reemplazo hormonal, otros eventos adversos crónicos confirmados o toxicidades que el investigador considere que no presentan riesgo de seguridad.

8. Los niveles de función orgánica deben cumplir los siguientes requisitos (sin transfusión de sangre, productos sanguíneos o factores de crecimiento hematopoyético para corrección dentro de los 14 días previos al cribado): Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10⁹/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥75×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L.

   Función hepática: Albúmina (ALB) ≥28 g/L, bilirrubina total (BT) ≤3× límite superior de lo normal (LSN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤5×LSN; Función renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) >50 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault); Coagulación: Relación normalizada internacional (INR) ≤1,5×LSN, tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤1,5×LSN, tiempo de protrombina (TP) ≤1,5×LSN; Análisis de orina: Proteína en orina <2+; para sujetos con proteína en orina ≥2+, una recolección de orina de 24 horas debe demostrar un nivel cuantitativo de proteína <1 g/24 horas.

9. Para sujetos que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o al anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb), el ADN del VHB debe ser <2000 UI/mL. Deben continuar o iniciar terapia anti-VHB (p. ej., entecavir, tenofovir disoproxil fumarato) durante todo el estudio. Para aquellos que no estaban previamente en terapia antiviral, debe iniciarse dentro de la semana 1 previa a la primera dosis o durante el estudio según corresponda; Para sujetos que sean positivos al anticuerpo del virus de la hepatitis C (anti-VHC), el ARN del VHC debe estar por debajo del límite inferior de detección.
10. Las mujeres en edad fértil deben usar anticoncepción efectiva durante el ensayo y durante 6 meses después de la última dosis, y tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento; los hombres deben practicar anticoncepción efectiva desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de la última dosis.
11. El sujeto es capaz y está dispuesto a cumplir con las visitas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos relacionados con el estudio según lo especificado en el protocolo del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con inhibidores de TIGIT (incluyendo anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos u otros agentes).
2. Administración de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días previos a la primera dosis en este ensayo, o participación concurrente en otro estudio clínico, con las siguientes excepciones: participación en un estudio clínico observacional, no intervencionista, o estar en el período de seguimiento de un estudio intervencionista donde el tratamiento finalizó hace más del período de lavado (28 días después de la última dosis).
3. Dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis en este ensayo: quimioterapia; o dentro de las 4 semanas previas: terapia dirigida, terapia endocrina o inmunoterapia, excepto lo siguiente: mitomicina o nitrosoureas dentro de las 6 semanas previas; fluoropirimidinas orales (p. ej., S-1, capecitabina) y agentes dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas previas. Se permite el uso previo de medicina tradicional china/hierbas con actividad anticancerígena descrita en su etiquetado, siempre que se suspenda antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Radioterapia radical dentro de los 3 meses previos a la primera dosis en este ensayo. Se permite radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas si la dosis de radiación cumple con los estándares locales para cuidados paliativos y cubre <30% del área de la médula ósea.
5. Cirugía mayor de órganos (excluyendo biopsia con aguja) y/o terapia local dentro de los 28 días previos a la primera dosis, o heridas no cicatrizadas, úlcera péptica activa, fractura no tratada o cirugía electiva planificada durante el período de estudio.
6. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) que causen síntomas clínicos o requieran intervención terapéutica. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden ser elegibles si son asintomáticos, muestran enfermedad estable en imágenes durante ≥4 semanas previas a la primera dosis, y no requieren corticosteroides o fármacos antiepilépticos.
7. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos (excluyendo trasplante de córnea).
8. Acumulación de líquido en tercer espacio clínicamente incontrolable (p. ej., derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico) no manejable por drenaje u otros métodos antes de la primera dosis, según el criterio del investigador.
9. Coinfección con VHB y VHC; anticuerpos contra el VIH positivos.
10. Necesidad de antibióticos intravenosos por >7 días dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, infección sistémica u otra infección grave.
11. Síntomas hemorrágicos dentro de los 2 meses previos a la primera dosis, como hemoptisis (>2,5 mL de sangre fresca) o antecedentes de hemorragia gastrointestinal, que el investigador considere que justifican la exclusión.
12. Pacientes con alto riesgo de sangrado indicado por endoscopia dentro de los 3 meses previos a la primera dosis (p. ej., signos de color rojo moderados a graves en varices esofagogástricas) u otras condiciones que el investigador considere que confieren riesgo de sangrado (incluyendo úlcera gastrointestinal activa, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). El investigador determinará la necesidad de endoscopia en otros casos.
13. Terapia trombolítica (p. ej., prouroquinasa, reteplasa, alteplasa, uroquinasa) o anticoagulación a dosis completa (p. ej., heparina no fraccionada) dentro de los 14 días previos a la primera dosis, excluyendo anticoagulantes profilácticos como heparina de bajo peso molecular.
14. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula, absceso abdominal u obstrucción intestinal (incluyendo obstrucción incompleta que requiera nutrición parenteral) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
15. Terapia con glucocorticoides sistémicos (>10 mg/día equivalente de prednisona) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis, excepto: glucocorticoides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados; uso profiláctico a corto plazo (p. ej., para alergia a medios de contraste).
16. Enfermedad respiratoria grave o enfermedad pulmonar intersticial, que el investigador considere que justifica la exclusión.
17. Tratamiento antituberculoso dentro de 1 año previo a la primera dosis.
18. Administración de vacunas vivas (incluyendo atenuadas) dentro de los 28 días previos a la primera dosis.
19. Evento vascular mayor (p. ej., aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
20. Enfermedad sistémica grave o no controlada, incluyendo pero no limitada a: diabetes no controlada; arritmia ventricular que requiera intervención; síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular u otro evento cardiovascular ≥Grado 3 dentro de los 6 meses; NYHA Clase ≥II o FEVI <50%; prolongación QTcF clínicamente significativa o riesgo de arritmia (QTcF basal >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres, hipopotasemia no corregible, síndrome de QT largo, fibrilación auricular con frecuencia cardíaca en reposo >100 lpm, o valvulopatía grave); hipertensión clínicamente no controlada (PAS >150 mmHg y/o PAD >90 mmHg después del tratamiento) según el criterio del investigador.
21. Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
22. Antecedentes o presencia de enfermedad autoinmune dentro de los 2 años, incluyendo pero no limitada a: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, hepatitis autoinmune, esclerosis sistémica, tiroiditis de Hashimoto, vasculitis autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, o alto riesgo (p. ej., inmunosupresión postrasplante). Excepciones: diabetes tipo 1 estable con dosis fija de insulina; hipotiroidismo autoinmune solo con reemplazo hormonal; condiciones de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., eccema, erupción que cubre <10% SCA, psoriasis sin síntomas oculares).
23. Inmunoterapia previa con irAE ≥Grado 3 o miocarditis relacionada con el sistema inmunitario ≥Grado 2.
24. Antecedentes o presencia de otras neoplasias malignas, excepto: (i) neoplasias malignas en etapa temprana curadas (carcinoma in situ o Estadio I), p. ej., carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o escamosas; (ii) segundo cáncer primario curado sin recurrencia dentro de 5 años; (iii) ambos primarios se espera que se beneficien de este estudio, según el investigador.
25. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave a anticuerpos PD-1/PD-L1, anticuerpos VEGF o agentes macromoleculares similares, o hipersensibilidad grave (CTCAE v5.0 Grado ≥3) a cualquier componente del fármaco del estudio.
26. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
27. Dependencia conocida de alcohol y/o drogas, o cualquier otra condición que el investigador considere que afecte la seguridad o el cumplimiento del tratamiento del estudio, incluyendo pero no limitado a trastornos psiquiátricos.