Een onderzoek naar SH006-injectie combinatietherapie bij patiënten met gevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon is in staat het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen, stemt vrijwillig in met deelname en ondertekent het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief) op de dag van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, zowel mannelijk als vrouwelijk.
3. Patiënten met gevorderde solide tumoren die ten minste één lijn standaardtherapie hebben ondergaan zonder succes, of voor wie geen standaardtherapie bestaat, of voor wie standaardtherapie momenteel niet van toepassing is.
4. Volgens de RECIST 1.1-criteria, ten minste één meetbare laesie bij aanvang (die niet eerder is bestraald): nauwkeurig gemeten door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) (bij voorkeur met intraveneus contrast) met een lange diameter ≥10 mm (behalve voor lymfeklieren, waarvan de korte as ≥15 mm moet zijn), en de laesie is geschikt voor herhaalde meting. Laesies die eerder zijn bestraald, kunnen alleen als meetbaar worden beschouwd als er gedocumenteerde progressie is in de bestraalde laesie of als de laesie langer dan drie maanden na radiotherapie aanwezig blijft, en deze voldoet aan de RECIST 1.1-criteria.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status-score van 0 of 1.
6. Verwachte levensduur ≥3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker.
7. Eventuele toxiciteiten van eerdere antitumorbehandelingen zijn hersteld tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE v5.0, met uitzondering van alopecia, pigmentatie, perifere neuropathie ≤ Graad 2, hypothyreoïdie behandeld met hormoonvervanging, andere bevestigde chronische bijwerkingen, of toxiciteiten die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen.

8. Orgaanfunctieniveaus moeten voldoen aan de volgende vereisten (geen bloedtransfusie, bloedproducten of hematopoëtische groeifactoren voor correctie binnen 14 dagen vóór screening): Hematologie: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5×10⁹/L, bloedplaatjestelling (PLT) ≥75×10⁹/L, hemoglobine (Hb) ≥90 g/L.

   Leverfunctie: Albumine (ALB) ≥28 g/L, totaal bilirubine (TBIL) ≤3× bovengrens normaal (ULN), aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤5×ULN; Nierfunctie: Serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN of creatinineklaring (Ccr) >50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule); Stolling: Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5×ULN, protrombinetijd (PT) ≤1,5×ULN; Urineonderzoek: Urine-eiwit <2+; voor proefpersonen met urine-eiwit ≥2+, moet een 24-uurs urinecollectie een kwantitatief eiwitniveau <1 g/24 uur aantonen.

9. Voor proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), moet HBV-DNA <2000 IU/mL zijn. Zij moeten tijdens de hele studie anti-HBV-therapie (bijv. entecavir, tenofovirdisoproxilfumaraat) voortzetten of starten. Voor degenen die niet eerder antivirale therapie kregen, moet deze binnen 1 week vóór de eerste dosis of tijdens de studie naar behoefte worden gestart; Voor proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C-virusantilichaam (HCV-Ab), moet HCV-RNA onder de detectielimiet zijn.
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis, en een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling; mannelijke proefpersonen moeten effectieve anticonceptie toepassen vanaf ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot 6 maanden na de laatste dosis.
11. De proefpersoon is in staat en bereid om de bezoeken, het behandelplan, laboratoriumtests en andere studiegerelateerde procedures na te leven zoals gespecificeerd in het studieprotocol.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere behandeling met TIGIT-remmers (inclusief monoklonale antilichamen, bispecifieke antilichamen of andere middelen).
2. Toediening van enig onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen vóór de eerste dosis in deze studie, of gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, met de volgende uitzonderingen: deelname aan een observationele, niet-interventionele klinische studie, of zich bevinden in de follow-upperiode van een interventiestudie waarbij de behandeling meer dan de uitwasperiode (28 dagen na de laatste dosis) geleden is beëindigd.
3. Binnen 3 weken vóór de eerste dosis in deze studie: chemotherapie; of binnen 4 weken vóór: doelgerichte therapie, endocriene therapie of immunotherapie, behalve het volgende: mitomycine of nitrosoureumderivaten binnen 6 weken vóór; orale fluoropyrimidines (bijv. S-1, capecitabine) en kleine molecuul doelgerichte middelen binnen 2 weken vóór. Eerder gebruik van traditionele Chinese geneeskunde/kruidengeneesmiddelen met antitumoractiviteit zoals beschreven in de etikettering is toegestaan, mits het wordt stopgezet vóór de eerste dosis van het studie geneesmiddel.
4. Radicale radiotherapie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis in deze studie. Palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór is toegestaan als de stralingsdosis voldoet aan lokale normen voor palliatieve zorg en <30% van het beenmerggebied beslaat.
5. Grote orgaanchirurgie (exclusief naaldbiopsie) en/of lokale therapie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis, of ongenezen wonden, actieve maagzweer, onbehandelde fractuur, of geplande electieve chirurgie tijdens de studieperiode.
6. Centraal zenuwstelsel (CZS) metastasen die klinische symptomen veroorzaken of therapeutische interventie vereisen. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen als ze asymptomatisch zijn, stabiele ziekte tonen op beeldvorming gedurende ≥4 weken vóór de eerste dosis, en geen corticosteroïden of anti-epileptica nodig hebben.
7. Geschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie (exclusief hoornvliestransplantatie).
8. Klinisch onbeheersbare derderuimte vochtophoping (bijv. pleuravocht, ascites, pericardvocht) die niet beheersbaar is door drainage of andere methoden vóór de eerste dosis, naar het oordeel van de onderzoeker.
9. Co-infectie met HBV en HCV; HIV-antilichaam positief.
10. Behoefte aan intraveneuze antibiotica gedurende >7 dagen binnen 2 weken vóór de eerste dosis, systemische infectie, of andere ernstige infectie.
11. Bloedingssymptomen binnen 2 maanden vóór de eerste dosis, zoals hemoptoë (>2,5 mL vers bloed) of geschiedenis van gastro-intestinale bloeding, naar het oordeel van de onderzoeker reden voor uitsluiting.
12. Patiënten met hoog bloedingsrisico aangetoond door endoscopie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis (bijv. matige tot ernstige rode kleurtekens op oesofagogastrische varices) of andere aandoeningen die volgens de onderzoeker een bloedingsrisico vormen (inclusief actieve maagzweer, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa). De onderzoeker zal de noodzaak van endoscopie in andere gevallen bepalen.
13. Trombolytische therapie (bijv. prourokinase, reteplase, alteplase, urokinase) of volledige dosis anticoagulantia (bijv. ongeïoniseerde heparine) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis, exclusief profylactische anticoagulantia zoals laagmoleculairgewicht heparine.
14. Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel, abces in de buik, of darmobstructie (inclusief onvolledige obstructie die parenterale voeding vereist) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
15. Systemische glucocorticoïden (>10 mg/dag prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis, behalve: topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of geïnhaleerde glucocorticoïden; kortdurend profylactisch gebruik (bijv. voor contrastallergie).
16. Ernstige luchtwegaandoening of interstitiële longziekte, naar het oordeel van de onderzoeker reden voor uitsluiting.
17. Anti-tuberculosebehandeling binnen 1 jaar vóór de eerste dosis.
18. Toediening van levende (inclusief verzwakte) vaccins binnen 28 dagen vóór de eerste dosis.
19. Grote vasculaire gebeurtenis (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgische reparatie vereist of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
20. Ernstige of onbeheersbare systemische ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: onbeheersbare diabetes; ventrikelritmestoornissen die interventie vereisen; acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, beroerte of andere ≥Graad 3 cardiovasculaire gebeurtenis binnen 6 maanden; NYHA Klasse ≥II of LVEF <50%; klinisch significante QTcF-verlenging of aritmierisico (baseline QTcF >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen, niet-corrigeerbare hypokaliëmie, lang QT-syndroom, atriumfibrilleren met rusthartslag >100 bpm, of ernstige klepziekte); klinisch onbeheersbare hypertensie (SBP >150 mmHg en/of DBP >90 mmHg na behandeling) naar het oordeel van de onderzoeker.
21. Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
22. Geschiedenis of aanwezigheid van auto-immuunziekte binnen 2 jaar, inclusief maar niet beperkt tot: ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, systemische lupus erythematosus, sarcoïdose, granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, auto-immuunhepatitis, systemische sclerose, ziekte van Hashimoto, auto-immuunvasculitis, syndroom van Guillain-Barré, of hoog risico (bijv. post-transplantatie immunosuppressie). Uitzonderingen: stabiele type 1 diabetes met vaste insulinedosis; auto-immuunhypothyreoïdie alleen met hormoonvervanging; huidaandoeningen die geen systemische behandeling vereisen (bijv. eczeem, uitslag die <10% BSA bedekt, psoriasis zonder oogsymptomen).
23. Eerdere immunotherapie met ≥Graad 3 irAE of ≥Graad 2 immuungerelateerde myocarditis.
24. Geschiedenis of aanwezigheid van andere maligniteiten, behalve: (i) genezen vroege maligniteiten (carcinoma in situ of Stadium I), bijv. adequaat behandeld cervixcarcinoom in situ, basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker; (ii) genezen tweede primaire kanker zonder recidief binnen 5 jaar; (iii) beide primaire tumoren zullen naar verwachting baat hebben bij deze studie, naar het oordeel van de onderzoeker.
25. Bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor PD-1/PD-L1-antilichamen, VEGF-antilichamen, of vergelijkbare macromoleculaire middelen, of ernstige overgevoeligheid (CTCAE v5.0 Graad ≥3) voor enig bestanddeel van het studie geneesmiddel.
26. Zwangere of zogende vrouwen.
27. Bekende alcohol- en/of drugsafhankelijkheid, of enige andere aandoening die volgens de onderzoeker de veiligheid of therapietrouw van de studiebehandeling beïnvloedt, inclusief maar niet beperkt tot psychiatrische stoornissen.