Studie kombinované terapie s injekcí SH006 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt je schopen porozumět informovanému souhlasu, dobrovolně souhlasí s účastí a podepíše informovaný souhlas.
2. Věk 18 až 75 let (včetně) v den podpisu informovaného souhlasu, obě pohlaví.
3. Pacienti s pokročilými solidními tumory, u kterých selhala alespoň jedna linie standardní terapie, nebo pro které neexistuje standardní terapie, nebo pro které standardní terapie v současné době není vhodná.
4. Podle kritérií RECIST 1.1, alespoň jeden měřitelný léz výchozí (který nebyl dříve ozařován): přesně změřený pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) (preferováno s intravenózním kontrastem) s dlouhým průměrem ≥10 mm (kromě lymfatických uzlin, jejichž krátká osa musí být ≥15 mm), a léz je vhodný pro opakované měření. Dříve ozařované léze lze považovat za měřitelné pouze v případě, že je dokumentován progres v ozařované lézi nebo pokud léze přetrvává déle než tři měsíce po radioterapii, a splňuje kritéria RECIST 1.1.
5. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Očekávaná délka života ≥3 měsíce, dle posouzení vyšetřovatele.
7. Jakékoli toxicity z předchozí protinádorové terapie se zotavily na ≤ stupeň 1 podle CTCAE v5.0, s výjimkou alopecie, pigmentace, periferní neuropatie ≤ stupeň 2, hypotyreózy léčené hormonální substitucí, dalších potvrzených chronických nežádoucích událostí nebo toxicit, které vyšetřovatel považuje za bezpečnostně nezávadné.

8. Úrovně funkce orgánů musí splňovat následující požadavky (bez krevní transfuze, krevních produktů nebo hematopoetických růstových faktorů pro korekci do 14 dnů před screeningem):Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/l, počet trombocytů (PLT) ≥75×10⁹/l, hemoglobin (Hb) ≥90 g/l.

   Funkce jater; Albumin (ALB) ≥28 g/l, celkový bilirubin (TBIL) ≤3× horní hranice normálu (ULN), aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤5×ULN;Funkce ledvin: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) >50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce); Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN, protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN; Analýza moči: Bílkovina v moči <2+; u subjektů s bílkovinou v moči ≥2+, musí 24hodinový sběr moči prokázat kvantitativní hladinu bílkovin <1 g/24 hodin.

9. U subjektů, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb), musí být HBV DNA <2000 IU/ml. Musí pokračovat nebo zahájit anti-HBV terapii (např. entecavir, tenofovir disoproxil fumarát) po celou dobu studie. U těch, kteří dříve nebyli na antivirové terapii, by měla být zahájena do 1 týdne před první dávkou nebo během studie podle potřeby;U subjektů, které jsou pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV-Ab), musí být HCV RNA pod detekčním limitem.
10. Ženské subjekty schopné otěhotnění musí používat účinnou antikoncepci během studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce, a mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby; mužské subjekty musí praktikovat účinnou antikoncepci od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce.
11. Subjekt je schopen a ochoten dodržovat návštěvy, léčebný plán, laboratorní testy a další postupy související se studií podle specifikace protokolu studie.

Kritéria pro vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitory TIGIT (včetně monoklonálních protilátek, bispecifických protilátek nebo jiných látek).
2. Podání jakéhokoli vyšetřovaného léku do 28 dnů před první dávkou v této studii, nebo současná účast v jiné klinické studii, s následujícími výjimkami: účast v observační, neintervenční klinické studii, nebo být ve sledovacím období intervenční studie, kde léčba skončila více než před obdobím vymývání (28 dnů po poslední dávce).
3. Do 3 týdnů před první dávkou v této studii: chemoterapie; nebo do 4 týdnů před: cílená terapie, endokrinní terapie nebo imunoterapie, s výjimkou následujícího: mitomycin nebo nitrosourea do 6 týdnů před; perorální fluoropyrimidiny (např. S-1, kapecitabin) a malé molekulární cílené látky do 2 týdnů před. Předchozí použití tradiční čínské medicíny/bylinných léků s protinádorovou aktivitou popsanou v jejich označení je povoleno, za předpokladu, že jsou ukončeny před první dávkou vyšetřovaného léku.
4. Radikální radioterapie do 3 měsíců před první dávkou v této studii. Paliativní radioterapie do 2 týdnů před je povolena, pokud dávka záření splňuje místní standardy pro paliativní péči a pokrývá <30% oblasti kostní dřeně.
5. Velký orgánový chirurgický zákrok (kromě jehlové biopsie) a/nebo lokální terapie do 28 dnů před první dávkou, nebo nezhojené rány, aktivní peptický vřed, neléčená zlomenina nebo plánovaný elektivní chirurgický zákrok během období studie.
6. Metastázy centrálního nervového systému (CNS) způsobující klinické příznaky nebo vyžadující terapeutickou intervenci. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami mohou být způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí, vykazují stabilní onemocnění na zobrazování po dobu ≥4 týdnů před první dávkou, a nevyžadují kortikosteroidy nebo antiepileptika.
7. Historie alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky).
8. Klinicky nekontrolovatelná akumulace tekutin v třetím prostoru (např. pleurální výpotek, ascites, perikardiální výpotek) nezvládnutelná drenáží nebo jinými metodami před první dávkou, dle posouzení vyšetřovatele.
9. Koinfekce HBV a HCV; pozitivní protilátka proti HIV.
10. Potřeba intravenózních antibiotik po dobu >7 dnů do 2 týdnů před první dávkou, systémová infekce nebo jiná závažná infekce.
11. Hemorrhagické příznaky do 2 měsíců před první dávkou, jako je hemoptýza (>2,5 ml čerstvé krve) nebo anamnéza gastrointestinálního krvácení, dle posouzení vyšetřovatele vyžadující vyloučení.
12. Pacienti s vysokým rizikem krvácení indikovaným endoskopií do 3 měsíců před první dávkou (např. středně těžké až těžké červené známky na jícnových a žaludečních varixech) nebo jiné stavy považované vyšetřovatelem za přinášející riziko krvácení (včetně aktivního gastrointestinálního vředu, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy). Vyšetřovatel určí potřebu endoskopie v jiných případech.
13. Trombolytická terapie (např. prourokináza, retepláza, altepláza, urokináza) nebo plná dávka antikoagulace (např. nefrakcionovaný heparin) do 14 dnů před první dávkou, s výjimkou profylaktických antikoagulancií jako je nízkomolekulární heparin.
14. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo fistule, břišního abscesu nebo střevní obstrukce (včetně neúplné obstrukce vyžadující parenterální výživu) do 6 měsíců před první dávkou.
15. Systémová glukokortikoidní terapie (>10 mg/den ekvivalent prednizonu) nebo jiná imunosupresivní terapie do 14 dnů před první dávkou, s výjimkou: topických, očních, intraartikulárních, intranazálních nebo inhalačních glukokortikoidů; krátkodobé profylaktické použití (např. pro alergii na kontrastní médium).
16. Těžké respirační onemocnění nebo intersticiální plicní onemocnění, dle posouzení vyšetřovatele vyžadující vyloučení.
17. Léčba tuberkulózy do 1 roku před první dávkou.
18. Podání živých (včetně atenuovaných) vakcín do 28 dnů před první dávkou.
19. Hlavní cévní událost (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) do 6 měsíců před první dávkou.
20. Těžké nebo nekontrolované systémové onemocnění, včetně, ale ne omezeno na: nekontrolovaný diabetes; ventrikulární arytmie vyžadující intervenci; akutní koronární syndrom, kongestivní srdeční selhání, cévní mozková příhoda nebo jiná ≥ stupeň 3 kardiovaskulární událost do 6 měsíců; NYHA třída ≥II nebo LVEF <50%; klinicky významné prodloužení QTcF nebo riziko arytmie (výchozí QTcF >450 msec pro muže nebo >470 msec pro ženy, nekorigovatelná hypokalémie, syndrom dlouhého QT, fibrilace síní s klidovou srdeční frekvencí >100 tepů/min, nebo těžké chlopenní onemocnění); klinicky nekontrolovaná hypertenze (SBP >150 mmHg a/nebo DBP >90 mmHg po léčbě) dle posouzení vyšetřovatele.
21. Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
22. Anamnéza nebo přítomnost autoimunitního onemocnění do 2 let, včetně, ale ne omezeno na: Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu, systémový lupus erythematodes, sarkoidózu, Wegenerovu granulomatózu, Gravesovu chorobu, revmatoidní artritidu, hypofyzitidu, uveitidu, autoimunitní hepatitidu, systémovou sklerodermii, Hashimotovu tyreoiditidu, autoimunitní vaskulitidu, Guillain-Barréův syndrom, nebo vysoké riziko (např. po transplantaci imunosuprese). Výjimky: stabilní diabetes 1. typu na fixní dávce inzulínu; autoimunitní hypotyreóza pouze na hormonální substituci; kožní stavy nevyžadující systémovou léčbu (např. ekzém, vyrážka pokrývající <10% BSA, psoriáza bez očních příznaků).
23. Předchozí imunoterapie s ≥ stupeň 3 irAE nebo ≥ stupeň 2 imunitně zprostředkované myokarditidy.
24. Anamnéza nebo přítomnost jiných malignit, s výjimkou: (i) vyléčených časných stádií malignit (karcinom in situ nebo stádium I), např. adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže; (ii) vyléčeného druhého primárního karcinomu bez recidivy do 5 let; (iii) obě primární onemocnění jsou očekávána, že budou mít prospěch z této studie, dle vyšetřovatele.
25. Známá anamnéza těžké přecitlivělosti na PD-1/PD-L1 protilátky, VEGF protilátky nebo podobné makromolekulární látky, nebo těžká přecitlivělost (CTCAE v5.0 stupeň ≥3) na jakoukoli složku vyšetřovaného léku.
26. Těhotné nebo kojící ženy.
27. Známá závislost na alkoholu a/nebo drogách, nebo jakýkoli jiný stav považovaný vyšetřovatelem za ovlivňující bezpečnost nebo compliance studie léčby, včetně, ale ne omezeno na psychiatrické poruchy.