Um Estudo da Terapia Combinada com Injeção SH006 em Doentes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

1. O participante é capaz de compreender o formulário de consentimento informado, concorda voluntariamente em participar e assina o formulário de consentimento informado.
2. Idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no dia da assinatura do consentimento informado, ambos os sexos.
3. Pacientes com tumores sólidos avançados que falharam pelo menos uma linha de terapia padrão, ou para os quais não existe terapia padrão, ou para os quais a terapia padrão atualmente não é aplicável.
4. De acordo com os critérios RECIST 1.1, pelo menos uma lesão mensurável na linha de base (que não tenha sido previamente irradiada): medida com precisão por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) (preferencialmente com contraste intravenoso) com diâmetro longo ≥10 mm (exceto para gânglios linfáticos, cujo eixo curto deve ser ≥15 mm), e a lesão é adequada para medição repetida. Lesões previamente irradiadas só podem ser consideradas mensuráveis se houver progressão documentada na lesão irradiada ou se a lesão persistir por mais de três meses após a radioterapia, e cumprir os critérios RECIST 1.1.
5. Estado de Desempenho do Grupo Cooperativo Oncológico Oriental (ECOG) com pontuação 0 ou 1.
6. Expectativa de vida ≥3 meses, segundo o julgamento do investigador.
7. Todas as toxicidades de terapias antitumorais anteriores recuperaram para ≤ Grau 1 segundo CTCAE v5.0, exceto alopécia, pigmentação, neuropatia periférica ≤ Grau 2, hipotiroidismo controlado com reposição hormonal, outros eventos adversos crónicos confirmados, ou toxicidades consideradas pelo investigador como sem risco de segurança.

8. Os níveis de função orgânica devem cumprir os seguintes requisitos (sem transfusão de sangue, produtos sanguíneos ou fatores de crescimento hematopoiético para correção nos 14 dias anteriores ao rastreio): Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L.

   Função Hepática: Albumina (ALB) ≥28 g/L, bilirrubina total (TBIL) ≤3× limite superior do normal (ULN), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤5×ULN; Função Renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN ou depuração da creatinina (Ccr) >50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault); Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN, tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN, tempo de protrombina (PT) ≤1,5×ULN; Análise Urinária: Proteína urinária <2+; para participantes com proteína urinária ≥2+, uma recolha de urina de 24 horas deve demonstrar nível proteico quantitativo <1 g/24 horas.

9. Para participantes com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo, o ADN do VHB deve ser <2000 UI/mL. Devem continuar ou iniciar terapia anti-VHB (por exemplo, entecavir, tenofovir disoproxil fumarato) durante todo o estudo. Para aqueles sem terapia antiviral prévia, deve ser iniciada dentro de 1 semana antes da primeira dose ou durante o estudo conforme apropriado; Para participantes com anticorpo do vírus da hepatite C (HCV-Ab) positivo, o ARN do VHC deve estar abaixo do limite inferior de deteção.
10. Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem usar contraceção eficaz durante o ensaio e por 6 meses após a última dose, e ter teste de gravidez negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento; participantes do sexo masculino devem praticar contraceção eficaz desde a assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose.
11. O participante é capaz e está disposto a cumprir as visitas, plano de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos relacionados com o estudo conforme especificado no protocolo do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidores de TIGIT (incluindo anticorpos monoclonais, anticorpos biespecíficos ou outros agentes).
2. Administração de qualquer fármaco experimental nos 28 dias anteriores à primeira dose neste ensaio, ou participação simultânea noutro estudo clínico, com as seguintes exceções: participação num estudo clínico observacional e não intervencionista, ou estar no período de seguimento de um estudo intervencionista onde o tratamento terminou há mais do que o período de washout (28 dias após a última dose).
3. Dentro de 3 semanas antes da primeira dose neste ensaio: quimioterapia; ou dentro de 4 semanas antes: terapia dirigida, terapia endócrina ou imunoterapia, exceto: mitomicina ou nitrosoureias dentro de 6 semanas antes; fluoropirimidinas orais (por exemplo, S-1, capecitabina) e agentes dirigidos de pequenas moléculas dentro de 2 semanas antes. Uso prévio de medicina tradicional chinesa/erva com atividade anticancerígena descrita no rótulo é permitido, desde que seja interrompido antes da primeira dose do fármaco do estudo.
4. Radioterapia radical dentro de 3 meses antes da primeira dose neste ensaio. Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes é permitida se a dose de radiação cumprir os padrões locais para cuidados paliativos e cobrir <30% da área da medula óssea.
5. Cirurgia de órgão maior (excluindo biópsia por agulha) e/ou terapia local dentro de 28 dias antes da primeira dose, ou feridas não cicatrizadas, úlcera péptica ativa, fratura não tratada ou cirurgia eletiva planeada durante o período do estudo.
6. Metástases do sistema nervoso central (SNC) causando sintomas clínicos ou requerendo intervenção terapêutica. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem ser elegíveis se forem assintomáticos, apresentarem doença estável na imagem por ≥4 semanas antes da primeira dose, e não requererem corticosteroides ou fármacos antiepiléticos.
7. História de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas ou transplante de órgão (excluindo transplante de córnea).
8. Acumulação de fluido no terceiro espaço clinicamente incontrolável (por exemplo, derrame pleural, ascite, derrame pericárdico) não manejável por drenagem ou outros métodos antes da primeira dose, segundo o julgamento do investigador.
9. Coinfecção com VHB e VHC; anticorpo do VIH positivo.
10. Necessidade de antibióticos intravenosos por >7 dias dentro de 2 semanas antes da primeira dose, infeção sistémica ou outra infeção grave.
11. Sintomas hemorrágicos dentro de 2 meses antes da primeira dose, como hemoptise (>2,5 mL de sangue fresco) ou história de hemorragia gastrointestinal, segundo o julgamento do investigador para justificar exclusão.
12. Pacientes com alto risco de hemorragia indicado por endoscopia dentro de 3 meses antes da primeira dose (por exemplo, sinais vermelhos moderados a graves em varizes esofagogástricas) ou outras condições consideradas pelo investigador como conferindo risco de hemorragia (incluindo úlcera gastrointestinal ativa, doença de Crohn, colite ulcerosa). O investigador determinará a necessidade de endoscopia noutros casos.
13. Terapia trombolítica (por exemplo, pró-uroquinase, reteplase, alteplase, uroquinase) ou anticoagulação em dose plena (por exemplo, heparina não fracionada) dentro de 14 dias antes da primeira dose, excluindo anticoagulantes profiláticos como heparina de baixo peso molecular.
14. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, abcesso abdominal ou obstrução intestinal (incluindo obstrução incompleta requerendo nutrição parenteral) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
15. Terapia com glucocorticoides sistémicos (>10 mg/dia equivalente de prednisona) ou outro imunossupressor dentro de 14 dias antes da primeira dose, exceto: glucocorticoides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados; uso profilático de curta duração (por exemplo, para alergia a meio de contraste).
16. Doença respiratória grave ou doença pulmonar intersticial, segundo o julgamento do investigador para justificar exclusão.
17. Tratamento antituberculose dentro de 1 ano antes da primeira dose.
18. Administração de vacinas vivas (incluindo atenuadas) dentro de 28 dias antes da primeira dose.
19. Evento vascular maior (por exemplo, aneurisma da aorta requerendo reparação cirúrgica ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
20. Doença sistémica grave ou incontrolável, incluindo mas não limitada a: diabetes incontrolável; arritmia ventricular requerendo intervenção; síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral ou outro evento cardiovascular ≥ Grau 3 dentro de 6 meses; Classe NYHA ≥II ou FEVG <50%; prolongamento clinicamente significativo do QTcF ou risco de arritmia (QTcF basal >450 msec para homens ou >470 msec para mulheres, hipocalemia não corrigível, síndrome do QT longo, fibrilação auricular com frequência cardíaca em repouso >100 bpm, ou doença valvular grave); hipertensão clinicamente incontrolável (PAS >150 mmHg e/ou PAD >90 mmHg após tratamento) segundo o julgamento do investigador.
21. História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
22. História ou presença de doença autoimune dentro de 2 anos, incluindo mas não limitada a: doença de Crohn, colite ulcerosa, lúpus eritematoso sistémico, sarcoidose, granulomatose de Wegener, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, hepatite autoimune, esclerose sistémica, tiroidite de Hashimoto, vasculite autoimune, síndrome de Guillain-Barré, ou alto risco (por exemplo, imunossupressão pós-transplante). Exceções: diabetes tipo 1 estável com dose fixa de insulina; hipotiroidismo autoimune apenas com reposição hormonal; condições cutâneas não requerendo tratamento sistémico (por exemplo, eczema, erupção cobrindo <10% da ASC, psoríase sem sintomas oculares).
23. Imunoterapia prévia com irAE ≥ Grau 3 ou miocardite relacionada com imunidade ≥ Grau 2.
24. História ou presença de outras neoplasias malignas, exceto: (i) neoplasias malignas em estadio inicial curadas (carcinoma in situ ou Estadio I), por exemplo, carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele; (ii) segundo cancro primário curado sem recorrência dentro de 5 anos; (iii) ambos os primários são esperados beneficiar deste estudo, segundo o investigador.
25. História conhecida de hipersensibilidade grave a anticorpos PD-1/PD-L1, anticorpos VEGF ou agentes macromoleculares semelhantes, ou hipersensibilidade grave (CTCAE v5.0 Grau ≥3) a qualquer componente do fármaco do estudo.
26. Mulheres grávidas ou a amamentar.
27. Dependência conhecida de álcool e/ou drogas, ou qualquer outra condição considerada pelo investigador como afetando a segurança ou adesão ao tratamento do estudo, incluindo mas não limitada a distúrbios psiquiátricos.