Badanie terapii skojarzonej z zastosowaniem iniekcji SH006 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi

Kryteria włączenia:

1. Pacjent jest w stanie zrozumieć formularz świadomej zgody, dobrowolnie wyraża zgodę na udział w badaniu i podpisuje formularz świadomej zgody.
2. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie) w dniu podpisania formularza świadomej zgody, zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
3. Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami litymi, u których nie powiodła się co najmniej jedna linia standardowej terapii, lub dla których nie istnieje standardowa terapia, lub dla których standardowa terapia jest obecnie nieodpowiednia.
4. Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, co najmniej jedna mierzalna zmiana w punkcie wyjścia (która nie była wcześniej napromieniana): dokładnie zmierzona za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) (zalecany z dożylnym kontrastem) z długą średnicą ≥10 mm (z wyjątkiem węzłów chłonnych, których krótka oś musi wynosić ≥15 mm), i zmiana nadaje się do powtarzanego pomiaru. Zmiany wcześniej napromienione mogą być uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy istnieje udokumentowana progresja w napromienionej zmianie lub jeśli zmiana utrzymuje się dłużej niż trzy miesiące po radioterapii i spełnia kryteria RECIST 1.1.
5. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0 lub 1.
6. Przewidywane przeżycie ≥3 miesięcy, według oceny badacza.
7. Wszelkie toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej ustąpiły do stopnia ≤1 według CTCAE v5.0, z wyjątkiem łysienia, przebarwień, neuropatii obwodowej ≤ stopnia 2, niedoczynności tarczycy kontrolowanej zastępczą terapią hormonalną, innych potwierdzonych przewlekłych zdarzeń niepożądanych lub toksyczności uznanych przez badacza za niosące żadne ryzyko bezpieczeństwa.

8. Poziomy funkcji narządów muszą spełniać następujące wymagania (bez transfuzji krwi, produktów krwiopochodnych lub czynników wzrostu hematopoezy w celu korekcji w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym):Hematologia: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L, liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10⁹/L, hemoglobina (Hb) ≥90 g/L.

   Funkcja wątroby; albumina (ALB) ≥28 g/L, całkowita bilirubina (TBIL) ≤3× górna granica normy (ULN), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤5×ULN;Funkcja nerek: kreatynina w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN lub klirens kreatyniny (Ccr) >50 mL/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta); Krzepnięcie: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN, aktywowany częściowy czas tromboplastyny (APTT) ≤1,5×ULN, czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN; Badanie moczu: białko w moczu <2+; dla pacjentów z białkiem w moczu ≥2+, 24-godzinna zbiórka moczu musi wykazać ilościowy poziom białka <1 g/24 godziny.

9. Dla pacjentów, którzy są dodatni pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb), HBV DNA musi wynosić <2000 IU/mL. Muszą kontynuować lub rozpocząć terapię przeciw HBV (np. entekawir, tenofowir disoproxil fumarate) przez cały okres badania. Dla tych, którzy nie byli wcześniej na terapii przeciwwirusowej, powinna być rozpoczęta w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką lub w trakcie badania, jeśli to odpowiednie;Dla pacjentów, którzy są dodatni pod względem przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV-Ab), HCV RNA musi być poniżej dolnej granicy wykrywalności.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce oraz mieć negatywny test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję od podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce.
11. Pacjent jest zdolny i chętny do przestrzegania wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur związanych z badaniem, zgodnie z protokołem badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorami TIGIT (w tym przeciwciałami monoklonalnymi, przeciwciałami dwuspecyficznymi lub innymi środkami).
2. Podanie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w tym badaniu lub równoczesny udział w innym badaniu klinicznym, z następującymi wyjątkami: udział w obserwacyjnym, nieinterwencyjnym badaniu klinicznym lub bycie w okresie obserwacji badania interwencyjnego, w którym leczenie zakończyło się więcej niż okres karencji (28 dni po ostatniej dawce) temu.
3. W ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką w tym badaniu: chemioterapia; lub w ciągu 4 tygodni przed: terapia celowana, terapia hormonalna lub immunoterapia, z wyjątkiem następujących: mitomycyna lub nitrozomoczniki w ciągu 6 tygodni przed; doustne fluoropirymidyny (np. S-1, kapecytabina) i małocząsteczkowe środki celowane w ciągu 2 tygodni przed. Dopuszcza się wcześniejsze stosowanie tradycyjnej medycyny chińskiej/zielarskiej o działaniu przeciwnowotworowym opisanym w jej opisie, pod warunkiem jej odstawienia przed pierwszą dawką leku badawczego.
4. Radioterapia radykalna w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką w tym badaniu. Dopuszcza się radioterapię paliatywną w ciągu 2 tygodni przed, jeśli dawka promieniowania spełnia lokalne standardy opieki paliatywnej i obejmuje <30% obszaru szpiku kostnego.
5. Chirurgia dużych narządów (z wyłączeniem biopsji igłowej) i/lub terapia miejscowa w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką, lub niezagojone rany, czynna choroba wrzodowa, nieleczone złamanie lub planowana chirurgia elektywna w okresie badania.
6. Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) powodujące objawy kliniczne lub wymagające interwencji terapeutycznej. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą być kwalifikowani, jeśli są bezobjawowi, wykazują stabilną chorobę w obrazowaniu przez ≥4 tygodnie przed pierwszą dawką i nie wymagają kortykosteroidów lub leków przeciwpadaczkowych.
7. Wywiad dotyczący allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepu narządu (z wyłączeniem przeszczepu rogówki).
8. Klinicznie niekontrolowane gromadzenie płynu w trzeciej przestrzeni (np. wysięk opłucnowy, wodobrzusze, wysięk osierdziowy) niekontrolowane drenażem lub innymi metodami przed pierwszą dawką, według oceny badacza.
9. Współzakażenie HBV i HCV; dodatni wynik testu na przeciwciała HIV.
10. Konieczność stosowania dożylnych antybiotyków przez >7 dni w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, zakażenie ogólnoustrojowe lub inne ciężkie zakażenie.
11. Objawy krwotoczne w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką, takie jak krwioplucie (>2,5 ml świeżej krwi) lub wywiad dotyczący krwawienia z przewodu pokarmowego, według oceny badacza uzasadniające wykluczenie.
12. Pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia wskazanym przez endoskopię w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką (np. umiarkowane do ciężkie czerwone oznaki na żylakach przełyku i żołądka) lub inne schorzenia uznane przez badacza za niosące ryzyko krwawienia (w tym czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Badacz określi potrzebę endoskopii w innych przypadkach.
13. Terapia trombolityczna (np. prourokinaza, reteplaza, alteplaza, urokinaza) lub pełna dawka antykoagulacji (np. niefrakcjonowana heparyna) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem profilaktycznych antykoagulantów, takich jak heparyna drobnocząsteczkowa.
14. Wywiad dotyczący perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki, ropnia brzusznego lub niedrożności jelit (w tym niepełnej niedrożności wymagającej żywienia pozajelitowego) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
15. Terapia glikokortykosteroidami ogólnoustrojowymi (>10 mg/dzień równoważnik prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem: miejscowych, ocznych, dostawowych, donosowych lub wziewnych glikokortykosteroidów; krótkotrwałego stosowania profilaktycznego (np. w przypadku alergii na środki kontrastowe).
16. Ciężka choroba układu oddechowego lub śródmiąższowa choroba płuc, według oceny badacza uzasadniająca wykluczenie.
17. Leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką.
18. Podanie żywych (w tym atenuowanych) szczepionek w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
19. Poważne zdarzenie naczyniowe (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
20. Ciężka lub niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, w tym, ale nie ograniczając się do: niekontrolowanej cukrzycy; arytmii komorowej wymagającej interwencji; ostrego zespołu wieńcowego, zastoinowej niewydolności serca, udaru lub innego zdarzenia sercowo-naczyniowego ≥ stopnia 3 w ciągu 6 miesięcy; klasa NYHA ≥II lub LVEF <50%; klinicznie istotne wydłużenie QTcF lub ryzyko arytmii (bazowe QTcF >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet, niekorygowalna hipokaliemia, zespół długiego QT, migotanie przedsionków z częstością spoczynkową serca >100 uderzeń/min, lub ciężka choroba zastawkowa); klinicznie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (SBP >150 mmHg i/lub DBP >90 mmHg po leczeniu) według oceny badacza.
21. Wywiad dotyczący przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
22. Wywiad dotyczący lub obecność choroby autoimmunologicznej w ciągu 2 lat, w tym, ale nie ograniczając się do: choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, tocznia rumieniowatego układowego, sarkoidozy, ziarniniakowatości Wegenera, choroby Gravesa-Basedowa, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia przysadki, zapalenia błony naczyniowej oka, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, twardziny układowej, zapalenia tarczycy Hashimoto, autoimmunologicznego zapalenia naczyń, zespołu Guillaina-Barrégo lub wysokiego ryzyka (np. immunosupresja po przeszczepie). Wyjątki: stabilna cukrzyca typu 1 na stałej dawce insuliny; autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy tylko na zastępczej terapii hormonalnej; schorzenia skóry nie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. egzema, wysypka obejmująca <10% BSA, łuszczyca bez objawów ocznych).
23. Wcześniejsza immunoterapia z irAE ≥ stopnia 3 lub zapaleniem mięśnia sercowego związanym z układem odpornościowym ≥ stopnia 2.
24. Wywiad dotyczący lub obecność innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: (i) wyleczonych wczesnych nowotworów złośliwych (rak in situ lub stadium I), np. odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; (ii) wyleczonego drugiego pierwotnego nowotworu bez nawrotu w ciągu 5 lat; (iii) oba pierwotne nowotwory są oczekiwane do skorzystania z tego badania, według badacza.
25. Znany wywiad dotyczący ciężkiej nadwrażliwości na przeciwciała PD-1/PD-L1, przeciwciała VEGF lub podobne środki wielkocząsteczkowe, lub ciężkiej nadwrażliwości (CTCAE v5.0 stopień ≥3) na jakikolwiek składnik leku badawczego.
26. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
27. Znane uzależnienie od alkoholu i/lub narkotyków lub jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za wpływający na bezpieczeństwo lub przestrzeganie zaleceń leczenia badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do zaburzeń psychicznych.