Uno studio sulla terapia combinata con iniezione di SH006 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto è in grado di comprendere il modulo di consenso informato, acconsente volontariamente a partecipare e firma il modulo di consenso informato.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) il giorno della firma del modulo di consenso informato, sia maschi che femmine.
3. Pazienti con tumori solidi avanzati che hanno fallito almeno una linea di terapia standard, o per i quali non esiste una terapia standard, o per i quali la terapia standard non è attualmente applicabile.
4. Secondo i criteri RECIST 1.1, almeno una lesione misurabile al basale (che non è stata precedentemente irradiata): misurata accuratamente mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) (preferibilmente con mezzo di contrasto endovenoso) con un diametro lungo ≥10 mm (tranne che per i linfonodi, il cui asse corto deve essere ≥15 mm), e la lesione è adatta per misurazioni ripetute. Le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate misurabili solo se c'è una progressione documentata nella lesione irradiata o se la lesione persiste per più di tre mesi dopo la radioterapia, e soddisfa i criteri RECIST 1.1.
5. Punteggio dello stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
6. Aspettativa di vita ≥3 mesi, secondo il giudizio dello sperimentatore.
7. Tutte le tossicità da precedenti terapie antitumorali si sono riprese a ≤ Grado 1 secondo CTCAE v5.0, ad eccezione di alopecia, pigmentazione, neuropatia periferica ≤ Grado 2, ipotiroidismo gestito con terapia ormonale sostitutiva, altri eventi avversi cronici confermati o tossicità ritenute dallo sperimentatore non rappresentare un rischio per la sicurezza.

8. I livelli di funzione d'organo devono soddisfare i seguenti requisiti (nessuna trasfusione di sangue, prodotti ematici o fattori di crescita ematopoietica per correzione entro 14 giorni prima dello screening):Ematologia: Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10⁹/L, conta piastrinica (PLT) ≥75×10⁹/L, emoglobina (Hb) ≥90 g/L.

   Funzione epatica; Albumina (ALB) ≥28 g/L, bilirubina totale (TBIL) ≤3× limite superiore del normale (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤5×ULN;Funzione renale: Creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN o clearance della creatinina (Ccr) >50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN, tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN; Analisi delle urine: Proteine urinarie <2+; per i soggetti con proteine urinarie ≥2+, una raccolta delle urine delle 24 ore deve dimostrare un livello quantitativo di proteine <1 g/24 ore.

9. Per i soggetti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o all'anticorpo dell'epatite B core (HBcAb), il DNA dell'HBV deve essere <2000 IU/mL. Devono continuare o iniziare la terapia anti-HBV (ad esempio, entecavir, tenofovir disoproxil fumarato) per tutta la durata dello studio. Per coloro che non erano precedentemente in terapia antivirale, questa dovrebbe essere iniziata entro 1 settimana prima della prima dose o durante lo studio se appropriato;Per i soggetti che sono positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV-Ab), l'RNA dell'HCV deve essere al di sotto del limite inferiore di rilevazione.
10. Le soggette femmine in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante la sperimentazione e per 6 mesi dopo l'ultima dose, e avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; i soggetti maschi devono praticare una contraccezione efficace dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultima dose.
11. Il soggetto è in grado e disposto a rispettare le visite, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e altre procedure relative allo studio come specificato nel protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente con inibitori di TIGIT (inclusi anticorpi monoclonali, anticorpi bispecifici o altri agenti).
2. Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose in questa sperimentazione, o partecipazione concomitante a un altro studio clinico, con le seguenti eccezioni: partecipazione a uno studio clinico osservazionale, non interventistico, o essere nel periodo di follow-up di uno studio interventistico in cui il trattamento è terminato più del periodo di washout (28 giorni dopo l'ultima dose) fa.
3. Entro 3 settimane prima della prima dose in questa sperimentazione: chemioterapia; o entro 4 settimane prima: terapia mirata, terapia endocrina o immunoterapia, ad eccezione di quanto segue: mitomicina o nitrosouree entro 6 settimane prima; fluoropirimidine orali (ad esempio, S-1, capecitabina) e agenti mirati a piccole molecole entro 2 settimane prima. L'uso precedente di medicina tradizionale cinese/erbe medicinali con attività antitumorale descritta nell'etichetta è consentito, purché interrotto prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Radioterapia radicale entro 3 mesi prima della prima dose in questa sperimentazione. La radioterapia palliativa entro 2 settimane prima è consentita se la dose di radiazione soddisfa gli standard locali per le cure palliative e copre <30% dell'area del midollo osseo.
5. Chirurgia d'organo maggiore (esclusa biopsia con ago) e/o terapia locale entro 28 giorni prima della prima dose, o ferite non guarite, ulcera peptica attiva, frattura non trattata o chirurgia elettiva programmata durante il periodo di studio.
6. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) che causano sintomi clinici o richiedono intervento terapeutico. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono essere idonei se sono asintomatici, mostrano malattia stabile all'imaging per ≥4 settimane prima della prima dose e non richiedono corticosteroidi o farmaci antiepilettici.
7. Storia di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto d'organo (escluso trapianto di cornea).
8. Raccolta di liquido in terzo spazio clinicamente incontrollabile (ad esempio, versamento pleurico, ascite, versamento pericardico) non gestibile con drenaggio o altri metodi prima della prima dose, secondo il giudizio dello sperimentatore.
9. Co-infezione con HBV e HCV; anticorpo HIV positivo.
10. Necessità di antibiotici per via endovenosa per >7 giorni entro 2 settimane prima della prima dose, infezione sistemica o altra infezione grave.
11. Sintomi emorragici entro 2 mesi prima della prima dose, come emottisi (>2,5 mL di sangue fresco) o storia di sanguinamento gastrointestinale, ritenuti dallo sperimentatore motivo di esclusione.
12. Pazienti con alto rischio di sanguinamento indicato da endoscopia entro 3 mesi prima della prima dose (ad esempio, segni di colore rosso da moderati a severi su varici esofagogastriche) o altre condizioni ritenute dallo sperimentatore comportare rischio di sanguinamento (inclusa ulcera gastrointestinale attiva, malattia di Crohn, colite ulcerosa). Lo sperimentatore determinerà la necessità di endoscopia in altri casi.
13. Terapia trombolitica (ad esempio, prourochinasi, reteplasi, alteplasi, urochinasi) o anticoagulazione a dose piena (ad esempio, eparina non frazionata) entro 14 giorni prima della prima dose, esclusi anticoagulanti profilattici come eparina a basso peso molecolare.
14. Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola, ascesso addominale o ostruzione intestinale (inclusa ostruzione incompleta che richiede nutrizione parenterale) entro 6 mesi prima della prima dose.
15. Terapia con glucocorticoidi sistemici (>10 mg/giorno equivalente di prednisone) o altri immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose, eccetto: glucocorticoidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali o inalati; uso profilattico a breve termine (ad esempio, per allergia al mezzo di contrasto).
16. Malattia respiratoria grave o malattia polmonare interstiziale, ritenuta dallo sperimentatore motivo di esclusione.
17. Trattamento anti-tubercolare entro 1 anno prima della prima dose.
18. Somministrazione di vaccini vivi (inclusi attenuati) entro 28 giorni prima della prima dose.
19. Evento vascolare maggiore (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima della prima dose.
20. Malattia sistemica grave o incontrollata, inclusa ma non limitata a: diabete incontrollato; aritmia ventricolare che richiede intervento; sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, ictus o altro evento cardiovascolare ≥ Grado 3 entro 6 mesi; Classe NYHA ≥II o LVEF <50%; prolungamento clinicamente significativo di QTcF o rischio di aritmia (QTcF basale >450 msec per maschi o >470 msec per femmine, ipopotassiemia non correggibile, sindrome del QT lungo, fibrillazione atriale con frequenza cardiaca a riposo >100 bpm, o malattia valvolare grave); ipertensione clinicamente incontrollata (SBP >150 mmHg e/o DBP >90 mmHg dopo trattamento) secondo il giudizio dello sperimentatore.
21. Storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
22. Storia o presenza di malattia autoimmune entro 2 anni, inclusa ma non limitata a: malattia di Crohn, colite ulcerosa, lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, granulomatosi di Wegener, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, epatite autoimmune, sclerosi sistemica, tiroidite di Hashimoto, vasculite autoimmune, sindrome di Guillain-Barré o alto rischio (ad esempio, immunosoppressione post-trapianto). Eccezioni: diabete di tipo 1 stabile con insulina a dose fissa; ipotiroidismo autoimmune solo con terapia ormonale sostitutiva; condizioni cutanee che non richiedono trattamento sistemico (ad esempio, eczema, eruzione cutanea che copre <10% BSA, psoriasi senza sintomi oculari).
23. Precedente immunoterapia con irAE ≥ Grado 3 o miocardite immune-correlata ≥ Grado 2.
24. Storia o presenza di altre neoplasie maligne, eccetto: (i) neoplasie maligne in stadio precoce curate (carcinoma in situ o Stadio I), ad esempio, carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle; (ii) secondo tumore primario curato senza recidiva entro 5 anni; (iii) entrambi i tumori primari si prevede che traggano beneficio da questo studio, secondo lo sperimentatore.
25. Storia nota di grave ipersensibilità ad anticorpi PD-1/PD-L1, anticorpi VEGF o agenti macromolecolari simili, o grave ipersensibilità (CTCAE v5.0 Grado ≥3) a qualsiasi componente del farmaco in studio.
26. Donne in gravidanza o allattamento.
27. Nota dipendenza da alcol e/o droghe, o qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore influenzare la sicurezza o l'aderenza al trattamento dello studio, inclusi ma non limitati a disturbi psichiatrici.