Eine Studie zur Kombinationstherapie mit SH006-Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Der Proband ist in der Lage, die Einwilligungserklärung zu verstehen, erklärt sich freiwillig zur Teilnahme bereit und unterschreibt die Einwilligungserklärung.
2. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich) am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, sowohl männlich als auch weiblich.
3. Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, bei denen mindestens eine Standardtherapie versagt hat, für die keine Standardtherapie existiert oder für die eine Standardtherapie derzeit nicht anwendbar ist.
4. Gemäß RECIST-1.1-Kriterien mindestens eine messbare Läsion bei Baseline (die nicht zuvor bestrahlt wurde): genau gemessen durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) (bevorzugt mit intravenösem Kontrastmittel) mit einem Längsdurchmesser ≥10 mm (außer bei Lymphknoten, deren kurze Achse ≥15 mm betragen muss) und die Läsion eignet sich für wiederholte Messungen. Zuvor bestrahlte Läsionen können nur als messbar angesehen werden, wenn ein dokumentiertes Fortschreiten in der bestrahlten Läsion vorliegt oder wenn die Läsion länger als drei Monate nach der Strahlentherapie persistiert und die RECIST-1.1-Kriterien erfüllt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0 oder 1.
6. Lebenserwartung ≥3 Monate nach Einschätzung des Prüfarztes.
7. Alle Toxizitäten aus vorangegangener Antitumortherapie haben sich auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v5.0 erholt, mit Ausnahme von Alopezie, Pigmentierung, periphere Neuropathie ≤ Grad 2, Hypothyreose unter Hormonersatztherapie, anderen bestätigten chronischen unerwünschten Ereignissen oder Toxizitäten, die vom Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko eingestuft werden.

8. Die Organfunktionswerte müssen folgende Anforderungen erfüllen (keine Bluttransfusion, Blutprodukte oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening): Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10⁹/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10⁹/L, Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L.

   Leberfunktion: Albumin (ALB) ≥28 g/L, Gesamtbilirubin (TBIL) ≤3× obere Grenze des Normbereichs (ULN), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤5×ULN; Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) >50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel); Gerinnung: International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5×ULN, aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN, Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN; Urinanalyse: Urinprotein <2+; für Probanden mit Urinprotein ≥2+ muss eine 24-Stunden-Urinsammlung einen quantitativen Proteingehalt <1 g/24 Stunden zeigen.

9. Für Probanden, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv sind, muss die HBV-DNA <2000 IU/mL sein. Sie müssen während der gesamten Studie eine Anti-HBV-Therapie (z. B. Entecavir, Tenofovirdisoproxilfumarat) fortsetzen oder initiieren. Für zuvor nicht antiviral behandelte Personen sollte diese innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis oder während der Studie nach Bedarf begonnen werden; Für Probanden, die Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) positiv sind, muss die HCV-RNA unter der Nachweisgrenze liegen.
10. Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben; männliche Probanden müssen vom Unterzeichnen der Einwilligungserklärung bis 6 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütung praktizieren.
11. Der Proband ist in der Lage und bereit, die Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere studienbezogene Verfahren gemäß Studienprotokoll einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit TIGIT-Inhibitoren (einschließlich monoklonaler Antikörper, bispezifischer Antikörper oder anderer Wirkstoffe).
2. Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis in dieser Studie oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, mit folgenden Ausnahmen: Teilnahme an einer beobachtenden, nicht-interventionellen klinischen Studie oder sich in der Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie befinden, in der die Behandlung länger als die Auswaschphase (28 Tage nach der letzten Dosis) zurückliegt.
3. Innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis in dieser Studie: Chemotherapie; oder innerhalb von 4 Wochen vorher: zielgerichtete Therapie, endokrine Therapie oder Immuntherapie, außer folgende: Mitomycin oder Nitrosoharnstoffe innerhalb von 6 Wochen vorher; orale Fluoropyrimidine (z. B. S-1, Capecitabin) und kleinmolekulare zielgerichtete Wirkstoffe innerhalb von 2 Wochen vorher. Vorherige Anwendung von traditioneller chinesischer Medizin/Kräutermedizin mit in der Kennzeichnung beschriebener Antikrebsaktivität ist erlaubt, sofern sie vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt wird.
4. Kurative Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis in dieser Studie. Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vorher ist erlaubt, wenn die Strahlendosis lokalen Standards für Palliativpflege entspricht und <30% des Knochenmarksbereichs abdeckt.
5. Große Organoperation (ausgenommen Nadelbiopsie) und/oder lokale Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis, oder unverheilte Wunden, aktives peptisches Ulkus, unbehandelte Fraktur oder geplante elektive Operation während der Studienperiode.
6. Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen, die klinische Symptome verursachen oder therapeutische Intervention erfordern. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können geeignet sein, wenn sie asymptomatisch sind, stabile Erkrankung in der Bildgebung für ≥4 Wochen vor der ersten Dosis zeigen und keine Kortikosteroide oder Antiepileptika benötigen.
7. Anamnese von allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Organtransplantation (ausgenommen Hornhauttransplantation).
8. Klinisch unkontrollierbare Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum (z. B. Pleuraerguss, Aszites, Perikarderguss), die vor der ersten Dosis nicht durch Drainage oder andere Methoden beherrschbar ist, nach Einschätzung des Prüfarztes.
9. Koinfektion mit HBV und HCV; HIV-Antikörper positiv.
10. Bedarf an intravenösen Antibiotika für >7 Tage innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis, systemische Infektion oder andere schwere Infektion.
11. Hämorrhagische Symptome innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis, wie Hämoptyse (>2,5 mL frisches Blut) oder Anamnese von gastrointestinaler Blutung, die nach Einschätzung des Prüfarztes einen Ausschluss rechtfertigen.
12. Patienten mit hohem Blutungsrisiko, angezeigt durch Endoskopie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis (z. B. mittelschwere bis schwere rote Farbsignale an Ösophagusvarizen) oder andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein Blutungsrisiko darstellen (einschließlich aktives gastrointestinales Ulkus, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa). Der Prüfarzt entscheidet über die Notwendigkeit einer Endoskopie in anderen Fällen.
13. Thrombolytische Therapie (z. B. Prourokinase, Reteplase, Alteplase, Urokinase) oder Vollantikoagulation (z. B. unfraktioniertes Heparin) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis, ausgenommen prophylaktische Antikoagulanzien wie niedermolekulares Heparin.
14. Anamnese von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel, abdominalem Abszess oder Darmobstruktion (einschließlich inkompletter Obstruktion, die parenterale Ernährung erfordert) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
15. Systemische Glukokortikoidtherapie (>10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis, außer: topische, okulare, intraartikuläre, intranasale oder inhalative Glukokortikoide; kurzfristige prophylaktische Anwendung (z. B. bei Kontrastmittelallergie).
16. Schwere Atemwegserkrankung oder interstitielle Lungenerkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes einen Ausschluss rechtfertigt.
17. Antituberkulosebehandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis.
18. Verabreichung von Lebendimpfstoffen (einschließlich abgeschwächten) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis.
19. Großes vaskuläres Ereignis (z. B. Aortenaneurysma, das chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzliche periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
20. Schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierter Diabetes; ventrikuläre Arrhythmie, die Intervention erfordert; akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder anderes kardiovaskuläres Ereignis ≥ Grad 3 innerhalb von 6 Monaten; NYHA-Klasse ≥II oder LVEF <50%; klinisch signifikante QTcF-Verlängerung oder Arrhythmierisiko (Baseline QTcF >450 msec für Männer oder >470 msec für Frauen, nicht korrigierbare Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom, Vorhofflimmern mit Ruheherzfrequenz >100 bpm oder schwere Klappenerkrankung); klinisch unkontrollierte Hypertonie (SBP >150 mmHg und/oder DBP >90 mmHg nach Behandlung) nach Einschätzung des Prüfarztes.
21. Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.
22. Anamnese oder Vorliegen von Autoimmunerkrankung innerhalb von 2 Jahren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Wegener-Granulomatose, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, autoimmune Hepatitis, systemische Sklerose, Hashimoto-Thyreoiditis, autoimmune Vaskulitis, Guillain-Barré-Syndrom oder hohes Risiko (z. B. posttransplantative Immunsuppression). Ausnahmen: stabiler Typ-1-Diabetes mit fester Insulindosis; autoimmune Hypothyreose nur unter Hormonersatz; Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z. B. Ekzem, Ausschlag <10% KOF, Psoriasis ohne okuläre Symptome).
23. Vorherige Immuntherapie mit ≥ Grad 3 irAE oder ≥ Grad 2 immunvermittelter Myokarditis.
24. Anamnese oder Vorliegen anderer Malignome, außer: (i) geheilte frühe Malignome (Carcinoma in situ oder Stadium I), z. B. adäquat behandelte zervikale Carcinoma in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; (ii) geheilte zweite Primärkrebserkrankung ohne Rezidiv innerhalb von 5 Jahren; (iii) beide Primärtumoren werden nach Einschätzung des Prüfarztes voraussichtlich von dieser Studie profitieren.
25. Bekannte Anamnese von schwerer Überempfindlichkeit gegen PD-1/PD-L1-Antikörper, VEGF-Antikörper oder ähnliche Makromoleküle, oder schwere Überempfindlichkeit (CTCAE v5.0 Grad ≥3) gegen eine beliebige Komponente des Studienmedikaments.
26. Schwangere oder stillende Frauen.
27. Bekannte Alkohol- und/oder Drogenabhängigkeit oder andere Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance der Studienbehandlung beeinflussen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf psychiatrische Störungen.