Effet du Salovum® sur la pression, l'oxygène et l'inflammation dans le glioblastome (AFGBMBiop)

Contexte et Justification Le glioblastome est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et présente le pronostic le plus défavorable. Le facteur antisécrétoire (AF) est une protéine endogène cruciale de 41 kDa initialement identifiée pour sa capacité à inhiber la diarrhée expérimentale. Le segment amino-terminal actif de l'AF a été synthétisé en un peptide de 16 acides aminés (AF-16) et utilisé dans des études animales. Salovum®, un produit à base de poudre de jaune d'œuf B221®, contient des niveaux élevés d'AF et est classé comme "aliment à usage médical spécial" par l'Autorité européenne de sécurité des aliments. Il est disponible sans ordonnance dans les pharmacies suédoises. Les céréales spécialement traitées (SPC®) se sont révélées induire la circulation d'AF après ingestion.

De nombreuses tumeurs, y compris le glioblastome, présentent une pression du fluide interstitiel (IFP) plus élevée que les tissus environnants, ce qui peut entraver la pénétration de la chimiothérapie dans les traitements systémiques et possiblement augmenter l'excrétion lors des traitements intratumoraux.

Dans des modèles de traumatisme crânien, l'AF s'est avérée efficace pour réduire l'élévation de la pression intracrânienne et améliorer les résultats fonctionnels. De même, l'AF a démontré une réduction significative de la pression intracrânienne et une augmentation des taux de survie dans un modèle expérimental d'encéphalite herpétique. Les résultats préliminaires de nos études indiquent que le traitement par le facteur antisécrétoire chez les patients atteints de traumatismes crâniens sévères réduit la pression intracrânienne et améliore les résultats du traitement. Étant donné que Salovum® n'est pas classé comme médicament, les essais cliniques n'ont nécessité qu'une approbation éthique.

L'AF est une protéine endogène, et aucune formation d'anticorps n'a été observée lors de son administration à l'homme. Malgré son administration à des centaines de patients, aucun effet secondaire n'a été signalé. L'allergie au jaune d'œuf est une contre-indication, bien qu'aucun cas d'allergie déclenchée n'ait été documenté. Dans des modèles murins de tumeurs cérébrales malignes, l'AF-16, Salovum® ou SPC® se sont avérés réduire la pression du fluide interstitiel et améliorer l'efficacité du traitement par témozolomide, à la fois systémique et intratumoral. L'AF-16 présente également des effets immunomodulateurs sur les cellules myéloïdes in vitro et sur la sécrétion de substances immunomodulatrices par les cellules tumorales. Il n'est pas clair si les effets de l'AF dans les modèles tumoraux sont dus à ses propriétés antisécrétoires ou immunomodulatrices, ou si la première est une conséquence de la seconde. La modulation des complexes du complément circulant avec des unités protéasomiques a également été suggérée comme mécanisme potentiel.

Détails de l'Essai Des biopsies diagnostiques seront réalisées selon la routine clinique sous anesthésie générale, en utilisant la navigation peropératoire. Ensuite, deux capteurs de pression intracrânienne et un cathéter de microdialyse (pour les cinq premiers patients) seront insérés par le même trou de trépan. Un capteur de pression et le cathéter de microdialyse seront placés à l'intérieur du tissu tumoral, et un autre capteur de pression sera placé à l'extérieur du tissu tumoral. Pour les cinq patients suivants, un capteur d'oxygène et un cathéter de microdialyse seront placés à l'intérieur du tissu tumoral, et un capteur d'oxygène à l'extérieur du tissu tumoral. Les cathéters seront fixés dans un boulon à quatre lumières ancré dans l'os.

Dans les deux groupes, la pression et la pression partielle d'oxygène seront enregistrées pendant environ 24 heures, suivies de l'administration de Salovum comme décrit ci-dessus, avec un échantillonnage continu pendant 48 heures. Les cathéters seront ensuite retirés au chevet du patient après anesthésie locale. La pression sera enregistrée à l'aide de capteurs de pression d'entrée (Pressio® ICP, Sophysa), les données étant stockées dans un matériel et un logiciel dédiés (système de surveillance Pressio, Sophysa). La pression partielle d'oxygène sera enregistrée en continu à l'aide d'un moniteur SNC (Moberg ICU solutions), et la microdialyse sera réalisée avec des cathéters CMA 100 et le matériel et logiciel existants. L'insertion de capteurs de pression, de capteurs d'oxygène et de cathéters de microdialyse est une pratique clinique standard dans le traitement des traumatismes crâniens et des hémorragies sous-arachnoïdiennes.

Le risque de saignement et d'infection nécessitant un traitement lors d'une biopsie diagnostique de tumeur cérébrale est inférieur à 1 %. L'insertion de cathéters comme décrit n'est pas censée présenter un risque supplémentaire mesurable de saignement et/ou d'infection. Dans des cas précédents où nous avons inséré deux cathéters de microdialyse chez huit patients atteints de glioblastome, aucun effet secondaire tel que saignement ou infection n'a été enregistré. La procédure d'insertion de cathéter décrite est estimée prolonger le temps d'opération d'environ 20 minutes.

Considérations Éthiques Le glioblastome a un pronostic sombre. Le facteur antisécrétoire a montré des résultats prometteurs en combinaison avec la chimiothérapie dans des modèles expérimentaux de tumeurs cérébrales humaines et murines. Un essai clinique ouvert de phase 2 a démontré la sécurité et la faisabilité de ce traitement, sans effet secondaire signalé de Salovum®. Comme pour toutes les études impliquant des maladies graves et mortelles, il y a une considération éthique concernant l'espoir d'efficacité du traitement. Les informations orales et écrites souligneront qu'il n'y a aucune garantie d'efficacité du traitement.