Effekten av Salovum® på tryck, syre och inflammation vid glioblastom (AFGBMBiop)

Bakgrund och motivering Glioblastom är den vanligaste primära hjärntumören och har den sämsta prognosen. Antisekretorisk faktor (AF) är en avgörande 41 kDa endogen protein som ursprungligen identifierades för sin förmåga att hämma experimentell diarré. Den aktiva aminoterminala segmentet av AF har syntetiserats till ett 16-aminosyra-peptid (AF-16) och använts i djurstudier. Salovum®, en produkt baserad på ägguldepulver B221®, innehåller höga nivåer av AF och klassificeras som "livsmedel för speciella medicinska ändamål" av Europeiska livsmedelsmyndigheten. Den är tillgänglig receptfritt på svenska apotek. Särskilt bearbetade spannmål (SPC®) har visats inducera cirkulerande AF efter intag.

Många tumörer, inklusive glioblastom, uppvisar högre interstitiellt vätsketryck (IFP) än omgivande vävnad, vilket potentiellt hindrar kemoterapipenetrering vid systemisk behandling och möjligen ökar utsöndring vid intratumörbehandlingar.

I huvudskademodeller har AF varit effektivt för att minska förhöjt intrakraniellt tryck och förbättra funktionella utfall. På liknande sätt har AF visat en signifikant minskning av intrakraniellt tryck och ökade överlevnadsprocent i en experimentell modell av herpesencefalit. Preliminära resultat från våra studier indikerar att behandling med antisekretorisk faktor hos patienter med svåra traumatiska huvudskador minskar intrakraniellt tryck och förbättrar behandlingsresultat. Eftersom Salovum® inte klassificeras som ett läkemedel har kliniska prövningar endast krävt etikgodkännande.

AF är ett endogent protein, och ingen antikroppsbildning har observerats vid administrering till människor. Trots att det har administrerats till hundratals patienter har inga biverkningar rapporterats. Ägguleallergi är en kontraindikation, men inga fall av utlösta allergier har dokumenterats. I mössmodeller av maligna hjärntumörer har AF-16, Salovum® eller SPC® visats sänka interstitiellt vätsketryck och förbättra effekten av både systemisk och intratumör temozolomidbehandling. AF-16 uppvisar också immunmodulerande effekter på myeloida celler in vitro och på utsöndringen av immunmodulerande substanser från tumörceller. Det är fortfarande oklart om AF:s effekter i tumörmodeller beror på dess antisekretoriska eller immunmodulerande egenskaper, eller om den förra är ett resultat av den senare. Modulering av cirkulerande komplementkomplex med proteasomenheter har också föreslagits som en potentiell mekanism.

Detaljer av försök Diagnostiska biopsier kommer att utföras enligt klinisk rutin under generell anestesi, med intraoperativ navigering. Därefter kommer två intrakraniella trycksensorer och en mikrodialyskateter (för de första fem patienterna) att införas genom samma borrhål. En trycksensor och mikrodialyskatetern kommer att placeras inuti tumörvävnaden, och en annan trycksensor kommer att placeras utanför tumörvävnaden. För de nästa fem patienterna kommer en syresensor och en mikrodialyskateter att placeras inuti tumörvävnaden, och en syresensor utanför tumörvävnaden. Katerarna kommer att fixeras i en benförankrad fyrlumensbult.

I båda grupperna kommer tryck och partiellt syretryck att registreras i cirka 24 timmar, följt av administrering av Salovum enligt ovan, med provtagning som fortsätter i 48 timmar. Katerarna kommer sedan att tas bort vid sängen efter lokalbedövning. Tryck kommer att registreras med hjälp av inmatningstrycksensorer (Pressio® ICP, Sophysa), med data lagrade i dedikerad hårdvara och mjukvara (Pressio övervakningssystem, Sophysa). Partiellt syretryck kommer att kontinuerligt registreras med en CNS-monitor (Moberg ICU solutions), och mikrodialys kommer att utföras med CMA 100-katetrar och befintlig hårdvara och mjukvara. Införandet av trycksensorer, syresensorer och mikrodialyskatetrar är standard klinisk praxis vid behandling av huvudskador och subaraknoidalblödningar.

Risken för blödning och infektion som kräver behandling vid diagnostisk hjärntumörbiopsi är under 1%. Införandet av katetrar som beskrivs förväntas inte innebära en mätbar ytterligare risk för blödning och/eller infektion. I tidigare fall där vi införde två mikrodialyskatetrar hos åtta patienter med glioblastom registrerades inga biverkningar som blödning eller infektion. Den beskrivna kateterinföringsproceduren beräknas förlänga operationstiden med cirka 20 minuter.

Etiska överväganden Glioblastom har en dyster prognos. Antisekretorisk faktor har visat lovande resultat i kombination med kemoterapi i experimentella modeller av mänskliga och mösshjärntumörer. En klinisk öppen fas 2-studie har demonstrerat säkerheten och genomförbarheten av denna behandling, utan rapporterade biverkningar från Salovum®. Som med alla studier som involverar allvarliga och dödliga sjukdomar finns en etisk övervägande angående hoppet om behandlingseffektivitet. Både muntlig och skriftlig information kommer att betona att det inte finns några garantier för behandlingseffektivitet.