Wirkung von Salovum® auf Druck, Sauerstoff und Entzündung bei Glioblastom (AFGBMBiop)

Hintergrund und Begründung Glioblastom ist der häufigste primäre Hirntumor und hat die schlechteste Prognose. Antisekretorischer Faktor (AF) ist ein wichtiges 41 kDa endogenes Protein, das ursprünglich für seine Fähigkeit identifiziert wurde, experimentellen Durchfall zu hemmen. Das aktive Aminoterminalsegment von AF wurde zu einem 16-Aminosäure-Peptid (AF-16) synthetisiert und in Tierstudien eingesetzt. Salovum®, ein auf dem Eigelbpulver B221® basierendes Produkt, enthält hohe Mengen an AF und wird von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit als "Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke" eingestuft. Es ist in schwedischen Apotheken rezeptfrei erhältlich. Speziell verarbeitete Getreide (SPC®) haben sich als wirksam erwiesen, um zirkulierenden AF nach der Einnahme zu induzieren.

Viele Tumore, einschließlich Glioblastom, weisen einen höheren interstitiellen Flüssigkeitsdruck (IFP) auf als umgebendes Gewebe, was möglicherweise das Eindringen von Chemotherapie bei systemischen Behandlungen behindert und möglicherweise die Ausscheidung bei intratumoralen Behandlungen erhöht.

In Kopfverletzungsmodellen war AF wirksam bei der Senkung erhöhten intrakraniellen Drucks und der Verbesserung funktioneller Ergebnisse. Ebenso hat AF in einem experimentellen Modell von Herpes-Enzephalitis eine signifikante Senkung des intrakraniellen Drucks und erhöhte Überlebensraten gezeigt. Vorläufige Ergebnisse unserer Studien deuten darauf hin, dass die Behandlung mit antisekretorischem Faktor bei Patienten mit schweren traumatischen Kopfverletzungen den intrakraniellen Druck senkt und die Behandlungsergebnisse verbessert. Da Salovum® nicht als Arzneimittel eingestuft ist, benötigten klinische Studien nur ethische Genehmigungen.

AF ist ein endogenes Protein, und bei Verabreichung an Menschen wurde keine Antikörperbildung beobachtet. Obwohl es Hunderten von Patienten verabreicht wurde, wurden keine Nebenwirkungen gemeldet. Eigelballergie ist eine Kontraindikation, obwohl keine Fälle von ausgelösten Allergien dokumentiert wurden. In Mausmodellen von bösartigen Hirntumoren haben sich AF-16, Salovum® oder SPC® als wirksam erwiesen, um den interstitiellen Flüssigkeitsdruck zu senken und die Wirksamkeit sowohl systemischer als auch intratumoraler Temozolomid-Behandlung zu steigern. AF-16 zeigt auch immunmodulatorische Effekte auf myeloide Zellen in vitro und auf die Sekretion immunmodulatorischer Substanzen aus Tumorzellen. Es bleibt unklar, ob AFs Effekte in Tumormodellen auf seine antisekretorischen oder immunmodulatorischen Eigenschaften zurückzuführen sind oder ob Ersteres eine Folge von Letzterem ist. Die Modulation zirkulierender Komplementkomplexe mit Proteasom-Einheiten wurde ebenfalls als möglicher Mechanismus vorgeschlagen.

Details der Studie Diagnostische Biopsien werden gemäß klinischer Routine unter Vollnarkose mithilfe intraoperativer Navigation durchgeführt. Anschließend werden zwei intrakranielle Drucksensoren und ein Mikrodialysekatheter (für die ersten fünf Patienten) durch dasselbe Bohrloch eingeführt. Ein Drucksensor und der Mikrodialysekatheter werden innerhalb des Tumorgewebes platziert, und ein weiterer Drucksensor wird außerhalb des Tumorgewebes platziert. Für die nächsten fünf Patienten werden ein Sauerstoffsensor und ein Mikrodialysekatheter innerhalb des Tumorgewebes platziert und ein Sauerstoffsensor außerhalb des Tumorgewebes. Die Katheter werden in einem knochenverankerten Vier-Lumen-Bolzen fixiert.

In beiden Gruppen werden Druck und Sauerstoffpartialdruck für etwa 24 Stunden aufgezeichnet, gefolgt von der Verabreichung von Salovum wie oben beschrieben, wobei die Probenahme für 48 Stunden fortgesetzt wird. Die Katheter werden dann bettseitig nach lokaler Anästhesie entfernt. Der Druck wird mithilfe von Eingangsdrucksensoren (Pressio® ICP, Sophysa) aufgezeichnet, wobei die Daten in dedizierter Hardware und Software (Pressio-Monitoringsystem, Sophysa) gespeichert werden. Der Sauerstoffpartialdruck wird kontinuierlich mithilfe eines CNS-Monitors (Moberg ICU-Lösungen) aufgezeichnet, und die Mikrodialyse wird mit CMA-100-Kathetern und bestehender Hardware und Software durchgeführt. Das Einführen von Drucksensoren, Sauerstoffsensoren und Mikrodialysekathetern ist Standardklinikpraxis bei der Behandlung von Kopfverletzungen und Subarachnoidalblutungen.

Das Risiko von Blutungen und Infektionen, die eine Behandlung erfordern, bei diagnostischer Hirntumorb iopsie liegt unter 1 %. Das Einführen von Kathetern wie beschrieben wird nicht erwartet, ein messbares zusätzliches Risiko für Blutungen und/oder Infektionen darzustellen. In früheren Fällen, in denen wir zwei Mikrodialysekatheter bei acht Patienten mit Glioblastom einführten, wurden keine Nebenwirkungen wie Blutungen oder Infektionen aufgezeichnet. Das beschriebene Kathetereinführungsverfahren wird geschätzt, die Operationszeit um etwa 20 Minuten zu verlängern.

Ethische Erwägungen Glioblastom hat eine düstere Prognose. Antisekretorischer Faktor hat in Kombination mit Chemotherapie in experimentellen Modellen von menschlichen und Maus-Hirntumoren vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Eine klinische offene Phase-2-Studie hat die Sicherheit und Durchführbarkeit dieser Behandlung demonstriert, ohne gemeldete Nebenwirkungen von Salovum®. Wie bei allen Studien mit schweren und tödlichen Krankheiten gibt es eine ethische Überlegung bezüglich der Hoffnung auf Behandlungseffektivität. Sowohl mündliche als auch schriftliche Informationen werden betonen, dass es keine Garantien für Behandlungswirksamkeit gibt.