Vliv přípravku Salovum® na tlak, kyslík a zánět u glioblastomu (AFGBMBiop)

Pozadí a zdůvodnění Glioblastom je nejčastější primární nádor mozku a má nejhorší prognózu. Antisekreční faktor (AF) je klíčový endogenní protein o hmotnosti 41 kDa, původně identifikovaný pro svou schopnost inhibovat experimentální průjem. Aktivní aminoterminální segment AF byl syntetizován do 16-aminokyselinového peptidu (AF-16) a použit ve studiích na zvířatech. Salovum®, produkt založený na žloutkovém prášku B221®, obsahuje vysoké hladiny AF a je klasifikován jako „potravina pro zvláštní lékařské účely“ Evropským úřadem pro bezpečnost potravin. Je volně prodejný ve švédských lékárnách. Speciálně upravené cereálie (SPC®) prokázaly schopnost indukovat cirkulující AF po požití.

Mnoho nádorů, včetně glioblastomu, vykazuje vyšší intersticiální tlak tekutiny (IFP) než okolní tkáně, což může bránit pronikání chemoterapie při systémové léčbě a případně zvyšovat vylučování během intratumorální léčby.

V modelech poranění hlavy se AF osvědčil při snižování zvýšeného nitrolebního tlaku a zlepšování funkčních výsledků. Podobně AF prokázal významné snížení nitrolebního tlaku a zvýšení míry přežití v experimentálním modelu herpetické encefalitidy. Předběžné výsledky našich studií naznačují, že léčba antisekrečním faktorem u pacientů s těžkým traumatickým poraněním hlavy snižuje nitrolební tlak a zlepšuje výsledky léčby. Protože Salovum® není klasifikován jako lék, klinické studie vyžadovaly pouze etické schválení.

AF je endogenní protein a při podávání lidem nebyla pozorována tvorba protilátek. Navzdory podání stovkám pacientů nebyly hlášeny žádné vedlejší účinky. Alergie na vaječný žloutek je kontraindikací, ačkoli nebyly zaznamenány žádné případy vyvolaných alergií. V modelech maligních mozkových nádorů u myší se ukázalo, že AF-16, Salovum® nebo SPC® snižují intersticiální tlak tekutiny a zvyšují účinnost systémové i intratumorální léčby temozolomidem. AF-16 také vykazuje imunomodulační účinky na myeloidní buňky in vitro a na sekreci imunomodulačních látek z nádorových buněk. Není jasné, zda jsou účinky AF v nádorových modelech způsobeny jeho antisekrečními nebo imunomodulačními vlastnostmi, nebo zda je první důsledkem druhého. Jako potenciální mechanismus bylo také navrženo modulace cirkulujících komplementových komplexů s proteazomovými jednotkami.

Podrobnosti studie Diagnostické biopsie budou provedeny podle klinické rutiny v celkové anestezii za použití intraoperační navigace. Následně budou stejným vrtaným otvorem zavedeny dva senzory nitrolebního tlaku a jedna mikrodiálnízační katetr (pro prvních pět pacientů). Jeden tlakový senzor a mikrodiálnízační katetr budou umístěny uvnitř nádorové tkáně a další tlakový senzor bude umístěn mimo nádorovou tkáň. U dalších pěti pacientů bude kyslíkový senzor a mikrodiálnízační katetr umístěn uvnitř nádorové tkáně a kyslíkový senzor mimo nádorovou tkáň. Katetry budou fixovány v kostě ukotveném čtyřkanálovém šroubu.

U obou skupin bude tlak a parciální tlak kyslíku zaznamenáván přibližně 24 hodin, následováno podáním Salovum, jak je popsáno výše, s pokračujícím odběrem vzorků po dobu 48 hodin. Katetry pak budou odstraněny u lůžka po lokální anestezii. Tlak bude zaznamenáván pomocí vstupních tlakových senzorů (Pressio® ICP, Sophysa), s daty uloženými ve specializovaném hardwaru a softwaru (monitorovací systém Pressio, Sophysa). Parciální tlak kyslíku bude kontinuálně zaznamenáván pomocí monitoru CNS (Moberg ICU solutions) a mikrodiálníza bude prováděna s katetry CMA 100 a stávajícím hardwarem a softwarem. Zavedení tlakových senzorů, kyslíkových senzorů a mikrodiálnízačních katetrů je standardní klinickou praxí při léčbě poranění hlavy a subarachnoidálních krvácení.

Riziko krvácení a infekce vyžadující léčbu při diagnostické biopsii mozkového nádoru je pod 1 %. Zavedení katetrů, jak je popsáno, se neočekává, že by představovalo měřitelné dodatečné riziko krvácení a/nebo infekce. V předchozích případech, kdy jsme zaváděli dva mikrodiálnízační katetry u osmi pacientů s glioblastomem, nebyly zaznamenány žádné vedlejší účinky, jako je krvácení nebo infekce. Popsaný postup zavedení katetru se odhaduje na prodloužení operačního času asi o 20 minut.

Etické aspekty Glioblastom má pochmurnou prognózu. Antisekreční faktor prokázal slibné výsledky v kombinaci s chemoterapií v experimentálních modelech lidských a myších mozkových nádorů. Klinická otevřená studie fáze 2 prokázala bezpečnost a proveditelnost této léčby, bez hlášených vedlejších účinků Salovum®. Jako u všech studií zahrnujících závažná a smrtelná onemocnění existuje etická úvaha ohledně naděje na účinnost léčby. Ústní i písemné informace budou zdůrazňovat, že neexistují žádné záruky účinnosti léčby.