Efeito do Salovum® na Pressão, Oxigénio e Inflamação no Glioblastoma (AFGBMBiop)

Enquadramento e Fundamentação O glioblastoma é o tumor cerebral primário mais prevalente e tem o pior prognóstico. O fator antisecretor (FA) é uma proteína endógena crucial de 41 kDa inicialmente identificada pela sua capacidade de inibir a diarreia experimental. O segmento ativo amino-terminal do FA foi sintetizado num péptido de 16 aminoácidos (AF-16) e utilizado em estudos com animais. O Salovum®, um produto baseado no pó de gema de ovo B221®, contém níveis elevados de FA e é classificado como um "alimento para fins medicinais específicos" pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos. Está disponível sem receita médica nas farmácias suecas. Cereais especialmente processados (SPC®) demonstraram induzir FA circulante após ingestão.

Muitos tumores, incluindo o glioblastoma, exibem uma pressão do fluido intersticial (PFI) mais elevada do que os tecidos circundantes, o que pode dificultar a penetração da quimioterapia em tratamentos sistémicos e possivelmente aumentar a excreção durante tratamentos intratumorais.

Em modelos de lesão cerebral, o FA foi eficaz na redução da pressão intracraniana elevada e na melhoria dos resultados funcionais. Da mesma forma, o FA demonstrou uma redução significativa da pressão intracraniana e um aumento das taxas de sobrevivência num modelo experimental de encefalite herpética. Resultados preliminares dos nossos estudos indicam que o tratamento com fator antisecretor em doentes com lesões cerebrais traumáticas graves reduz a pressão intracraniana e melhora os resultados do tratamento. Uma vez que o Salovum® não é classificado como medicamento, os ensaios clínicos apenas requerem aprovação ética.

O FA é uma proteína endógena, e não se observou formação de anticorpos quando administrada em humanos. Apesar de ter sido administrado a centenas de doentes, não foram relatados efeitos secundários. A alergia à gema de ovo é uma contraindicação, embora não tenham sido documentados casos de alergias desencadeadas. Em modelos murinos de tumores cerebrais malignos, o AF-16, o Salovum® ou o SPC® demonstraram reduzir a pressão do fluido intersticial e aumentar a eficácia do tratamento com temozolomida, tanto sistémico como intratumoral. O AF-16 também exibe efeitos imunomoduladores em células mieloides in vitro e na secreção de substâncias imunomoduladoras por células tumorais. Permanece incerto se os efeitos do FA em modelos tumorais se devem às suas propriedades antisecretoras ou imunomoduladoras, ou se a primeira é uma consequência da segunda. A modulação de complexos complementares circulantes com unidades proteossómicas também foi sugerida como um mecanismo potencial.

Detalhes do Ensaios Biópsias diagnósticas serão realizadas de acordo com a rotina clínica sob anestesia geral, utilizando navegação intraoperatória. Subsequentemente, dois sensores de pressão intracraniana e um cateter de microdiálise (para os primeiros cinco doentes) serão inseridos através do mesmo orifício de trepanação. Um sensor de pressão e o cateter de microdiálise serão colocados dentro do tecido tumoral, e outro sensor de pressão será colocado fora do tecido tumoral. Para os próximos cinco doentes, um sensor de oxigénio e um cateter de microdiálise serão colocados dentro do tecido tumoral, e um sensor de oxigénio fora do tecido tumoral. Os cateteres serão fixados num parafuso de quatro lúmenes ancorado ao osso.

Em ambos os grupos, a pressão e a pressão parcial de oxigénio serão registadas durante aproximadamente 24 horas, seguida da administração de Salovum conforme descrito acima, com a amostragem a continuar por 48 horas. Os cateteres serão então removidos à cabeceira após anestesia local. A pressão será registada utilizando sensores de pressão de entrada (Pressio® ICP, Sophysa), com os dados armazenados em hardware e software dedicados (sistema de monitorização Pressio, Sophysa). A pressão parcial de oxigénio será registada continuamente utilizando um monitor SNC (Moberg ICU solutions), e a microdiálise será realizada com cateteres CMA 100 e hardware e software existentes. A inserção de sensores de pressão, sensores de oxigénio e cateteres de microdiálise é uma prática clínica padrão no tratamento de lesões cerebrais e hemorragias subaracnoideas.

O risco de hemorragia e infeção que necessite de tratamento na biópsia diagnóstica de tumor cerebral é inferior a 1%. A inserção de cateteres conforme descrito não se espera que apresente um risco adicional mensurável de hemorragia e/ou infeção. Em casos anteriores em que inserimos dois cateteres de microdiálise em oito doentes com glioblastoma, não foram registados efeitos secundários como hemorragia ou infeção. O procedimento de inserção de cateter descrito estima-se que prolongue o tempo de operação em cerca de 20 minutos.

Considerações Éticas O glioblastoma tem um prognóstico sombrio. O fator antisecretor mostrou resultados promissores em combinação com quimioterapia em modelos experimentais de tumores cerebrais humanos e murinos. Um ensaio clínico aberto de fase 2 demonstrou a segurança e viabilidade deste tratamento, sem efeitos secundários relatados com o Salovum®. Tal como em todos os estudos que envolvem doenças graves e fatais, existe uma consideração ética quanto à esperança de eficácia do tratamento. Tanto a informação oral como a escrita enfatizarão que não há garantias de eficácia do tratamento.