Effect van Salovum® op druk, zuurstof en ontsteking in glioblastoma (AFGBMBiop)

Achtergrond en reden Glioblastoom is de meest voorkomende primaire hersentumor en heeft de slechtste prognose. Antisecretoir factor (AF) is een cruciale 41 kDa endogeen eiwit, oorspronkelijk geïdentificeerd vanwege zijn vermogen om experimentele diarree te remmen. Het actieve amino-terminale segment van AF is gesynthetiseerd tot een 16-aminozuur peptide (AF-16) en gebruikt in dierstudies. Salovum®, een product gebaseerd op het eigeelpoeder B221®, bevat hoge niveaus van AF en is geclassificeerd als een "voedsel voor specifieke medische doeleinden" door de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid. Het is zonder recept verkrijgbaar in Zweedse apotheken. Speciaal verwerkte granen (SPC®) hebben aangetoond circulerende AF te induceren na inname.

Veel tumoren, waaronder glioblastoom, vertonen een hogere interstitiële vloeistofdruk (IFP) dan omliggende weefsels, wat mogelijk de penetratie van chemotherapie bij systemische behandelingen belemmert en mogelijk de uitscheiding verhoogt tijdens intratumorale behandelingen.

In hoofdletselmodellen is AF effectief gebleken in het verminderen van verhoogde intracraniële druk en het verbeteren van functionele uitkomsten. Evenzo heeft AF een significante vermindering van intracraniële druk en verhoogde overlevingspercentages aangetoond in een experimenteel model van herpesencefalitis. Voorlopige resultaten van onze studies geven aan dat behandeling met antisecretoir factor bij patiënten met ernstig traumatisch hoofdletsel de intracraniële druk vermindert en de behandelresultaten verbetert. Omdat Salovum® niet als een geneesmiddel is geclassificeerd, vereisten klinische proeven alleen ethische goedkeuring.

AF is een endogeen eiwit en er is geen antilichaamvorming waargenomen wanneer het aan mensen wordt toegediend. Ondanks toediening aan honderden patiënten zijn er geen bijwerkingen gerapporteerd. Eigeelallergie is een contra-indicatie, hoewel er geen gevallen van geactiveerde allergieën zijn gedocumenteerd. In muismodellen van kwaadaardige hersentumoren is aangetoond dat AF-16, Salovum® of SPC® de interstitiële vloeistofdruk verlagen en de effectiviteit van zowel systemische als intratumorale temozolomide-behandeling verbeteren. AF-16 vertoont ook immunomodulerende effecten op myeloïde cellen in vitro en op de secretie van immunomodulerende stoffen uit tumorcellen. Het blijft onduidelijk of de effecten van AF in tumor modellen te wijten zijn aan zijn antisecretoire of immunomodulerende eigenschappen, of dat de eerste een gevolg is van de laatste. Modulatie van circulerende complementcomplexen met proteasoom eenheden is ook gesuggereerd als een mogelijk mechanisme.

Details van de proef Diagnostische biopsieën zullen worden uitgevoerd volgens klinische routine onder algehele anesthesie, met gebruik van intraoperatieve navigatie. Vervolgens zullen twee intracraniële druksensoren en één microdialysekatheter (voor de eerste vijf patiënten) worden ingebracht door hetzelfde boorgat. Eén druksensor en de microdialysekatheter zullen in het tumorweefsel worden geplaatst, en een andere druksensor zal buiten het tumorweefsel worden geplaatst. Voor de volgende vijf patiënten zullen een zuurstofsensor en een microdialysekatheter in het tumorweefsel worden geplaatst, en een zuurstofsensor buiten het tumorweefsel. De katheters zullen worden vastgezet in een botverankerde vier-lumen bout.

In beide groepen zullen druk en partiële zuurstofdruk worden geregistreerd gedurende ongeveer 24 uur, gevolgd door toediening van Salovum zoals hierboven beschreven, waarbij bemonstering 48 uur doorgaat. De katheters zullen vervolgens bed-side worden verwijderd na lokale anesthetica. Druk zal worden geregistreerd met behulp van invoerdruksensoren (Pressio® ICP, Sophysa), met gegevens opgeslagen in speciale hardware en software (Pressio monitoringsysteem, Sophysa). Partiële zuurstofdruk zal continu worden geregistreerd met behulp van een CNS-monitor (Moberg ICU-oplossingen), en microdialyse zal worden uitgevoerd met CMA 100-katheters en bestaande hardware en software. Het inbrengen van druksensoren, zuurstofsensoren en microdialysekatheters is standaard klinische praktijk bij de behandeling van hoofdletsel en subarachnoïdale bloedingen.

Het risico op bloeding en infectie die behandeling vereisen bij diagnostische hersentumorbiopsie is minder dan 1%. Het inbrengen van katheters zoals beschreven wordt niet verwacht een meetbaar extra risico op bloeding en/of infectie te vormen. In eerdere gevallen waarin we twee microdialysekatheters in acht patiënten met glioblastoom inbrachten, werden geen bijwerkingen zoals bloeding of infectie geregistreerd. De beschreven katheterinbrengprocedure wordt geschat om de operatietijd met ongeveer 20 minuten te verlengen.

Ethische overwegingen Glioblastoom heeft een sombere prognose. Antisecretoir factor heeft veelbelovende resultaten getoond in combinatie met chemotherapie in experimentele modellen van menselijke en muizen hersentumoren. Een klinische open fase 2-proef heeft de veiligheid en haalbaarheid van deze behandeling aangetoond, zonder gerapporteerde bijwerkingen van Salovum®. Zoals bij alle studies met ernstige en dodelijke ziekten, is er een ethische overweging met betrekking tot de hoop op behandeleffectiviteit. Zowel mondelinge als schriftelijke informatie zal benadrukken dat er geen garanties zijn voor behandeleffectiviteit.