Effekten af Salovum® på tryk, ilt og inflammation ved glioblastom (AFGBMBiop)

Baggrund og Begrundelse Glioblastom er den mest udbredte primære hjernesvulst og har den dårligste prognose. Antisekretorisk faktor (AF) er en afgørende 41 kDa endogen protein, oprindeligt identificeret for dens evne til at hæmme eksperimentel diarré. Det aktive amino-terminale segment af AF er blevet syntetiseret til et 16-aminosyre peptid (AF-16) og anvendt i dyrestudier. Salovum®, et produkt baseret på æggeblomme pulveret B221®, indeholder høje niveauer af AF og er klassificeret som en "fødevare til specielle medicinske formål" af Den Europæiske Fødevaremyndighed. Det er tilgængeligt uden recept i svenske apoteker. Specielt forarbejdede kornsorter (SPC®) har vist sig at inducere cirkulerende AF efter indtagelse.

Mange svulster, inklusive glioblastom, udviser højere interstitielt væsketryk (IFP) end omgivende væv, hvilket potentielt hæmmer kemoterapi penetration i systemiske behandlinger og muligvis øger udskillelsen under intratumorale behandlinger.

I hovedskademodeller har AF været effektiv til at reducere forhøjet intrakranielt tryk og forbedre funktionelle resultater. Ligeledes har AF demonstreret en signifikant reduktion i intrakranielt tryk og øget overlevelsesrater i en eksperimentel model af herpes encefalitis. Foreløbige resultater fra vores studier indikerer, at behandling med antisekretorisk faktor hos patienter med alvorlige traumatiske hovedskader reducerer intrakranielt tryk og forbedrer behandlingsresultater. Da Salovum® ikke er klassificeret som et lægemiddel, har kliniske forsøg kun krævet etisk godkendelse.

AF er en endogen protein, og ingen antistofdannelse er observeret ved administration til mennesker. På trods af at være administreret til hundredvis af patienter, er der ikke rapporteret bivirkninger. Æggeblommeallergi er en kontraindikation, selvom ingen tilfælde af udløste allergier er dokumenteret. I musemodeller af ondartede hjernesvulster er AF-16, Salovum® eller SPC® vist at sænke interstitielt væsketryk og forbedre effektiviteten af både systemisk og intratumoral temozolomidbehandling. AF-16 udviser også immunmodulerende effekter på myeloide celler in vitro og på sekretionen af immunmodulerende stoffer fra tumorceller. Det er fortsat uklart, om AF's effekter i tumormodeller skyldes dens antisekretoriske eller immunmodulerende egenskaber, eller om den førstnævnte er et resultat af den sidstnævnte. Modulering af cirkulerende komplementkomplekser med proteasome enheder er også foreslået som en potentiel mekanisme.

Detaljer om forsøget Diagnostiske biopsier vil blive udført efter klinisk rutine under generel anæstesi ved brug af intraoperativ navigation. Herefter vil to intrakranielle tryksensorer og en mikrodialysekateter (for de første fem patienter) blive indsat gennem det samme borehul. En tryksensor og mikrodialysekateteret vil blive placeret inde i tumorgevævet, og en anden tryksensor vil blive placeret uden for tumorgevævet. For de næste fem patienter vil en iltsensor og en mikrodialysekateter blive placeret inde i tumorgevævet, og en iltsensor uden for tumorgevævet. Katetrene vil blive fastgjort i en knogleforankret fire-lumen bolt.

I begge grupper vil tryk og partialiltryk blive registreret i cirka 24 timer, efterfulgt af administration af Salovum som beskrevet ovenfor, med prøvetagning fortsat i 48 timer. Katetrene vil derefter blive fjernet ved sengen efter lokalbedøvelse. Tryk vil blive registreret ved brug af inputtryksensorer (Pressio® ICP, Sophysa), med data gemt i dedikeret hardware og software (Pressio overvågningssystem, Sophysa). Partialiltryk vil kontinuerligt blive registreret ved brug af en CNS monitor (Moberg ICU løsninger), og mikrodialyse vil blive udført med CMA 100 katetre og eksisterende hardware og software. Indsættelsen af tryksensorer, iltsensorer og mikrodialysekatetre er standard klinisk praksis i behandlingen af hovedskader og subarachnoidalblødninger.

Risikoen for blødning og infektion, der kræver behandling ved diagnostisk hjernesvulstbiopsi, er under 1%. Indsættelsen af katetre som beskrevet forventes ikke at udgøre en målbar yderligere risiko for blødning og/eller infektion. I tidligere tilfælde, hvor vi indsatte to mikrodialysekatetre i otte patienter med glioblastom, blev der ikke registreret bivirkninger såsom blødning eller infektion. Den beskrevne kateterindsættelsesprocedure estimeres at forlænge operationstiden med cirka 20 minutter.

Etiske Overvejelser Glioblastom har en barsk prognose. Antisekretorisk faktor har vist lovende resultater i kombination med kemoterapi i eksperimentelle modeller af menneske- og musehjernesvulster. Et klinisk åbent fase 2 forsøg har demonstreret sikkerheden og gennemførligheden af denne behandling, uden rapporterede bivirkninger fra Salovum®. Som med alle studier involverende alvorlige og dødelige sygdomme, er der en etisk overvejelse vedrørende håbet for behandlingseffektivitet. Både mundtlig og skriftlig information vil understrege, at der ikke er nogen garantier for behandlingseffektivitet.