Effetto di Salovum® su Pressione, Ossigeno e Infiammazione nel Glioblastoma (AFGBMBiop)

Background and Rationale Il glioblastoma è il tumore cerebrale primario più diffuso e presenta la prognosi peggiore. Il fattore antisecretorio (AF) è una cruciale proteina endogena di 41 kDa inizialmente identificata per la sua capacità di inibire la diarrea sperimentale. Il segmento amino-terminale attivo dell'AF è stato sintetizzato in un peptide di 16 aminoacidi (AF-16) e utilizzato in studi su animali. Salovum®, un prodotto a base di polvere di tuorlo d'uovo B221®, contiene alti livelli di AF ed è classificato come "alimento per scopi medici speciali" dall'Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare. È disponibile senza prescrizione nelle farmacie svedesi. Cereali lavorati specialmente (SPC®) hanno dimostrato di indurre AF circolante dopo l'ingestione.

Molti tumori, incluso il glioblastoma, presentano una pressione del fluido interstiziale (IFP) più elevata rispetto ai tessuti circostanti, potenzialmente ostacolando la penetrazione della chemioterapia nei trattamenti sistemici e possibilmente aumentando l'escrezione durante i trattamenti intratumorali.

Nei modelli di trauma cranico, l'AF si è dimostrato efficace nel ridurre l'elevata pressione intracranica e nel migliorare gli esiti funzionali. Analogamente, l'AF ha dimostrato una significativa riduzione della pressione intracranica e un aumento dei tassi di sopravvivenza in un modello sperimentale di encefalite erpetica. I risultati preliminari dei nostri studi indicano che il trattamento con fattore antisecretorio in pazienti con gravi traumi cranici riduce la pressione intracranica e migliora gli esiti terapeutici. Poiché Salovum® non è classificato come farmaco, gli studi clinici hanno richiesto solo l'approvazione etica.

L'AF è una proteina endogena e non è stata osservata formazione di anticorpi quando somministrata agli esseri umani. Nonostante sia stato somministrato a centinaia di pazienti, non sono stati segnalati effetti collaterali. L'allergia al tuorlo d'uovo è una controindicazione, sebbene non siano stati documentati casi di allergie scatenate. Nei modelli murini di tumori cerebrali maligni, AF-16, Salovum® o SPC® hanno dimostrato di abbassare la pressione del fluido interstiziale e di aumentare l'efficacia sia del trattamento sistemico che intratumorale con temozolomide. AF-16 mostra anche effetti immunomodulatori sulle cellule mieloidi in vitro e sulla secrezione di sostanze immunomodulatorie dalle cellule tumorali. Non è chiaro se gli effetti dell'AF nei modelli tumorali siano dovuti alle sue proprietà antisecretorie o immunomodulatorie, o se le prime siano una conseguenza delle seconde. È stato anche suggerito che la modulazione dei complessi complementari circolanti con unità proteasomiche possa essere un potenziale meccanismo.

Details of Trial Le biopsie diagnostiche saranno eseguite secondo la routine clinica sotto anestesia generale, utilizzando la navigazione intraoperatoria. Successivamente, due sensori di pressione intracranica e un catetere di microdialisi (per i primi cinque pazienti) saranno inseriti attraverso lo stesso foro di trivellazione. Un sensore di pressione e il catetere di microdialisi saranno posizionati all'interno del tessuto tumorale, e un altro sensore di pressione sarà posizionato all'esterno del tessuto tumorale. Per i successivi cinque pazienti, un sensore di ossigeno e un catetere di microdialisi saranno posizionati all'interno del tessuto tumorale, e un sensore di ossigeno all'esterno del tessuto tumorale. I cateteri saranno fissati in un bullone a quattro lumi ancorato all'osso.

In entrambi i gruppi, la pressione e la pressione parziale di ossigeno saranno registrate per circa 24 ore, seguite dalla somministrazione di Salovum come descritto sopra, con campionamento continuo per 48 ore. I cateteri saranno quindi rimossi al letto del paziente dopo anestetici locali. La pressione sarà registrata utilizzando sensori di pressione in ingresso (Pressio® ICP, Sophysa), con i dati memorizzati in hardware e software dedicati (sistema di monitoraggio Pressio, Sophysa). La pressione parziale di ossigeno sarà registrata continuamente utilizzando un monitor CNS (Moberg ICU solutions), e la microdialisi sarà condotta con cateteri CMA 100 e hardware e software esistenti. L'inserimento di sensori di pressione, sensori di ossigeno e cateteri di microdialisi è una pratica clinica standard nel trattamento dei traumi cranici e delle emorragie subaracnoidee.

Il rischio di sanguinamento e infezione che richiedono trattamento nella biopsia diagnostica del tumore cerebrale è inferiore all'1%. L'inserimento dei cateteri come descritto non dovrebbe presentare un rischio aggiuntivo misurabile di sanguinamento e/o infezione. In precedenti casi in cui abbiamo inserito due cateteri di microdialisi in otto pazienti con glioblastoma, non sono stati registrati effetti collaterali come sanguinamento o infezione. La procedura di inserimento del catetere descritta è stimata prolungare il tempo operatorio di circa 20 minuti.

Ethical Considerations Il glioblastoma comporta una prognosi infausta. Il fattore antisecretorio ha mostrato risultati promettenti in combinazione con la chemioterapia in modelli sperimentali di tumori cerebrali umani e murini. Uno studio clinico aperto di fase 2 ha dimostrato la sicurezza e la fattibilità di questo trattamento, senza effetti collaterali segnalati da Salovum®. Come in tutti gli studi che coinvolgono malattie gravi e fatali, c'è una considerazione etica riguardante la speranza nell'efficacia del trattamento. Sia le informazioni orali che scritte sottolineeranno che non ci sono garanzie sull'efficacia del trattamento.