TH-CAR-027 pour les Gliomes de Grade 4

Critères d'inclusion :

• 1. Participer volontairement à l'essai clinique ; comprendre pleinement et être informé sur cette étude et signer le formulaire de consentement éclairé ; être disposé et capable de se conformer et de réaliser toutes les procédures de l'essai.

  2. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥18 ans et ≤75 ans.

  3. État de la maladie : Diagnostic de gliome de grade 4 selon la classification OMS 2021 des tumeurs du système nerveux central, incluant mais non limité au glioblastome, à l'astrocytome de grade 4 et au gliome hémisphérique diffus.
  Les sujets doivent avoir connu une rechute ou une progression après un traitement standard et ne pas être éligibles à ou refuser une résection chirurgicale supplémentaire.
  Les sujets présentant des mutations génétiques spécifiques (par exemple, fusion du gène NTRK ou mutation BRAF V600E) doivent avoir progressé après avoir reçu une thérapie ciblée correspondante pour être éligibles.
  La documentation de la rechute/progression doit inclure une confirmation par imagerie (IRM ou TEP) ou histopathologique.

  4. Expression de B7-H3 : ≥30 % de positivité pour la molécule B7-H3 dans le tissu tumoral primaire/récidivant par test pathologique.
  La positivité de B7-H3 est définie comme : le pourcentage de cellules tumorales B7-H3 positives parmi le total des cellules tumorales viables dans les zones de tissu tumoral non nécrotique ≥30 %.

  5. Score d'état général de Karnofsky (KPS) ≥60, ou état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

  6. Accès veineux adéquat pour la collecte de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).

  7. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥40 % par échocardiographie dans le mois précédant le dépistage.

  8. Saturation en oxygène au repos ≥95 % en respirant de l'air ambiant.

  9. Les tests de laboratoire doivent répondre aux critères suivants dans le délai spécifié avant le dépistage :

  1. Fonction hématologique : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5×10^9/L, hémoglobine ≥90 g/L, numération plaquettaire ≥100×10^9/L, numération absolue des lymphocytes ≥0,15×10^9/L.
     Aucune transfusion, facteur de stimulation des colonies de granulocytes (macrophages), érythropoïétine humaine recombinante, thrombopoïétine humaine recombinante, agoniste du récepteur de la thrombopoïétine, interleukine-11 humaine recombinante ou autre thérapie de soutien dans les 14 jours précédant le test.
  2. Fonction hépatique : Bilirubine totale ≤1,5×la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert caractérisé par une hyperbilirubinémie non conjuguée persistante ou récurrente en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique) ; Alanine aminotransférase (ALT) et Aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5×LSN.
  3. Fonction rénale : Créatinine sérique ≤1,5×LSN.

  4. Coagulation : Temps de prothrombine (TP) ou temps de thromboplastine partielle activée (TTPA) ou rapport normalisé international (INR) ≤1,5×LSN, en l'absence d'anticoagulation thérapeutique.

     10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif.
     Si le test urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique est requis.
     Les sujets féminins en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace du début de l'essai jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement étudié.
     Les hommes sexuellement actifs, n'ayant pas subi de vasectomie, doivent accepter d'utiliser une contraception barrière du début de l'essai jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement étudié.

     Critères d'exclusion :

     Sujets ayant des antécédents connus d'allergie sévère à tout composant du produit à l'étude.

     Femmes enceintes ou allaitantes.
     Poids corporel <40 kg.

     Infections virales :

  1. Séropositivité pour l'anticorps VIH ou test sérologique positif pour Treponema pallidum (syphilis).
  2. Positivité de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) avec des niveaux d'ADN du VHB dans le sang périphérique supérieurs à la limite supérieure de la normale.

  3. Positivité de l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) avec ARN du VHC détectable dans le sang périphérique.

     Antécédents médicaux et conditions concomitantes :

  1. Avoir subi une chirurgie d'implantation de pastilles de carmustine au cours des 6 derniers mois.
  2. Maladies auto-immunes actives connues ou suspectées, incluant mais non limitées à la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique, etc.
  3. Nécessité actuelle d'une thérapie immunosuppressive systémique ou, selon l'avis de l'investigateur, un besoin d'utilisation à long terme d'immunosuppresseurs pendant la période de l'étude.
     L'utilisation intermittente de corticostéroïdes topiques, inhalés ou intranasaux est autorisée.
  4. Troubles psychiatriques non contrôlés.
     Ou sujets ayant des antécédents médicaux ou psychiatriques qui, selon l'avis de l'investigateur, pourraient augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament étudié, ou pourraient interférer avec l'interprétation des résultats.
  5. Les toxicités d'un traitement anticancéreux antérieur ne se sont pas résorbées à ≤ Grade 1 selon la version 5.0 du CTCAE (sauf pour l'alopécie et d'autres événements jugés tolérables par l'investigateur).
  6. Participation à un autre essai clinique interventionnel au cours du mois écoulé.
  7. Traitement antérieur par toute thérapie CAR-T ou autre thérapie génique.
  8. Toute condition médicale sévère ou mal contrôlée qui, selon l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament étudié, ou altérer la capacité du sujet à recevoir le produit à l'étude.
     Cela inclut, mais n'est pas limité à, les maladies cardiovasculaires/cérébrovasculaires, l'insuffisance rénale, l'embolie pulmonaire, les troubles de la coagulation ou la nécessité d'un traitement anticoagulant à long terme, une infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
  9. Antécédents ou présence d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception du cancer de la peau non mélanome ou du carcinome in situ (par exemple, cervical, vésical, mammaire) adéquatement traité.