TH-CAR-027 para gliomas de grado 4

Criterios de inclusión:

• 1. Participar voluntariamente en el ensayo clínico; comprender plenamente y estar informado sobre este estudio y firmar el formulario de consentimiento informado; estar dispuesto y ser capaz de cumplir y completar todos los procedimientos del ensayo.

  2. Pacientes de sexo masculino o femenino con edad ≥18 años y ≤75 años. 3. Estado de la enfermedad: Diagnóstico de glioma de grado 4 según la Clasificación de Tumores del Sistema Nervioso Central de la OMS de 2021, incluyendo pero no limitado a glioblastoma, astrocitoma de grado 4 y glioma difuso hemisférico. Los sujetos deben haber experimentado recaída o progresión tras terapia estándar y no ser aptos para o rechazar una nueva resección quirúrgica. Los sujetos con mutaciones genéticas específicas (p. ej., fusión del gen NTRK o mutación BRAF V600E) deben haber progresado tras recibir la terapia dirigida correspondiente para ser elegibles. La documentación de la recaída/progresión debe incluir confirmación por imagen (RM o PET) o histopatológica.

  4. Expresión de B7-H3: ≥30% de positividad para la molécula B7-H3 en tejido tumoral primario/recaído mediante prueba patológica. La positividad de B7-H3 se define como: el porcentaje de células tumorales positivas para B7-H3 entre el total de células tumorales viables en áreas de tejido tumoral no necrótico ≥30%.

  5. Puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥60, o estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1.

  6. Acceso venoso adecuado para la recolección de células mononucleares de sangre periférica (PBMC).

  7. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥40% mediante ecocardiografía dentro del mes previo al cribado.

  8. Saturación de oxígeno en reposo ≥95% respirando aire ambiente. 9. Las pruebas de laboratorio deben cumplir los siguientes criterios dentro del plazo especificado antes del cribado:

  1. Función hematológica: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L, hemoglobina ≥90 g/L, recuento de plaquetas ≥100×10^9/L, recuento absoluto de linfocitos ≥0,15×10^9/L. Sin transfusión, factor estimulante de colonias de granulocitos (macrófagos), eritropoyetina humana recombinante, trombopoyetina humana recombinante, agonista del receptor de trombopoyetina, interleucina-11 humana recombinante u otra terapia de soporte dentro de los 14 días previos a la prueba.
  2. Función hepática: Bilirrubina total ≤1,5×límite superior de lo normal (LSN) (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert caracterizado por hiperbilirrubinemia no conjugada persistente o recurrente en ausencia de hemólisis o patología hepática); Alanina aminotransferasa (ALT) y Aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5×LSN.
  3. Función renal: Creatinina sérica ≤1,5×LSN.

  4. Coagulación: Tiempo de protrombina (TP) o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) o índice internacional normalizado (INR) ≤1,5×LSN, en ausencia de anticoagulación terapéutica.

     10. Las sujetos femeninas con potencial de embarazo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero. Las sujetos femeninas con potencial de embarazo deben usar anticoncepción altamente efectiva desde el inicio del ensayo hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio. Los varones sexualmente activos, que no se hayan sometido a vasectomía, deben aceptar usar anticoncepción de barrera desde el inicio del ensayo hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio.

     Criterios de exclusión:

     Sujetos con antecedentes conocidos de alergia grave a cualquier componente del producto en investigación.

     Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Peso corporal <40 kg.

     Infecciones virales:

  1. Seropositividad para anticuerpos del VIH o prueba serológica positiva para Treponema pallidum (sífilis).
  2. Positividad del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con niveles de ADN del VHB en sangre periférica por encima del límite superior de lo normal.

  3. Positividad de anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) con ARN del VHC detectable en sangre periférica.

     Antecedentes médicos y condiciones concurrentes:

  1. Haber sido sometido a cirugía de implante de obleas de carmustina en los últimos 6 meses.
  2. Enfermedades autoinmunes activas conocidas o sospechadas, incluyendo pero no limitado a enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, etc.
  3. Necesidad actual de terapia inmunosupresora sistémica o, a criterio del investigador, necesidad de uso de inmunosupresores a largo plazo durante el periodo de estudio. Se permite el uso intermitente de corticosteroides tópicos, inhalados o intranasales.
  4. Trastornos psiquiátricos no controlados. O sujetos con antecedentes médicos o psiquiátricos que, en opinión del investigador, puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco en estudio, o puedan interferir con la interpretación de los resultados.
  5. Las toxicidades de terapias anticancerosas previas no se han recuperado a ≤ Grado 1 según CTCAE versión 5.0 (excepto alopecia y otros eventos considerados tolerables por el investigador).
  6. Participación en otro ensayo clínico intervencional en el último mes.
  7. Tratamiento previo con cualquier terapia CAR-T u otra terapia génica.
  8. Cualquier condición médica grave o mal controlada que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco en estudio, o afectar la capacidad del sujeto para recibir el producto en investigación. Esto incluye, pero no se limita a, enfermedades cardiovasculares/cerebrovasculares, insuficiencia renal, embolia pulmonar, coagulopatía o necesidad de terapia anticoagulante a largo plazo, infección activa o no controlada que requiera tratamiento sistémico.
  9. Antecedentes o presencia de otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ tratados adecuadamente (p. ej., cervical, vesical, mamario).