TH-CAR-027 für Grad-4-Gliome

Einschlusskriterien:

• 1. Freiwillige Teilnahme an der klinischen Studie; vollständiges Verständnis und Information über diese Studie und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung; Bereitschaft und Fähigkeit, alle Studienverfahren einzuhalten und zu absolvieren.

  2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥18 Jahren und ≤75 Jahren. 3. Krankheitsstatus: Diagnose eines Glioms Grad 4 gemäß der WHO-Klassifikation von Tumoren des Zentralnervensystems 2021, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Glioblastom, Astrozytom Grad 4 und diffuses hemisphärisches Gliom. Probanden müssen einen Rückfall oder ein Fortschreiten nach Standardtherapie erlebt haben und für eine weitere chirurgische Resektion ungeeignet sein oder diese ablehnen. Probanden mit spezifischen genetischen Mutationen (z.B. NTRK-Genfusion oder BRAF V600E-Mutation) müssen nach Erhalt einer entsprechenden zielgerichteten Therapie ein Fortschreiten gezeigt haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Die Dokumentation des Rückfalls/Fortschreitens muss bildgebende Verfahren (MRT oder PET) oder histopathologische Bestätigung umfassen.

  4. B7-H3-Expression: ≥30% Positivität für das B7-H3-Molekül im primären/rezidivierten Tumorgewebe durch pathologische Untersuchung. B7-H3-Positivität ist definiert als: Der Prozentsatz B7-H3-positiver Tumorzellen unter allen lebensfähigen Tumorzellen in nicht-nekrotischen Tumorgewebebereichen ≥30%.

  5. Karnofsky Performance Status (KPS)-Score ≥60 oder Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0-1.

  6. Ausreichender venöser Zugang für die Sammlung von peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC).

  7. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥40% durch Herzultraschall innerhalb eines Monats vor dem Screening.

  8. Ruhesauerstoffsättigung ≥95% bei Raumluftatmung. 9. Labortests müssen innerhalb des angegebenen Zeitrahmens vor dem Screening die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Hämatologische Funktion: Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥1,5×10^9/L, Hämoglobin ≥90 g/L, Thrombozytenzahl≥100×10^9/L, absolute Lymphozytenzahl≥0,15×10^9/L. Keine Transfusion, Granulozyten-(Makrophagen-)Kolonie-stimulierender Faktor, rekombinantes humanes Erythropoietin, rekombinantes humanes Thrombopoietin, Thrombopoietin-Rezeptoragonist, rekombinantes humanes Interleukin-11 oder andere unterstützende Therapie innerhalb von 14 Tagen vor dem Test.
  2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin≤1,5×obere Grenze des Normalbereichs (ULN) (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, gekennzeichnet durch persistierende oder rezidivierende unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne Hämolyse oder hepatische Pathologie); Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)≤2,5×ULN.
  3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤1,5×ULN.

  4. Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ×ULN, in Abwesenheit von therapeutischer Antikoagulation.

     10. Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest aufweisen. Falls der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Weibliche Probanden mit Kinderwunschpotenzial müssen von Beginn der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Kontrazeption anwenden. Sexuell aktive Männer, die keine Vasektomie durchgeführt haben, müssen von Beginn der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung der Verwendung von Barrieren-Kontrazeption zustimmen.

     Ausschlusskriterien:

     Probanden mit bekannter Vorgeschichte schwerer Allergie gegen eine beliebige Komponente des Prüfpräparats.

     Schwangere oder stillende Frauen. Körpergewicht <40 kg.

     Virusinfektionen:

  1. Seropositivität für HIV-Antikörper oder positiver serologischer Test für Treponema pallidum (Syphilis).
  2. Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Positivität mit peripheren Blut-HBV-DNA-Spiegeln über der oberen Grenze des Normalbereichs.

  3. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper-Positivität mit nachweisbarer peripherer Blut-HCV-RNA.

     Medizinische Vorgeschichte und gleichzeitige Erkrankungen:

  1. Carmustin-Wafer-Implantationschirurgie innerhalb der letzten 6 Monate durchgeführt.
  2. Bekannte oder vermutete aktive Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, etc.
  3. Aktueller Bedarf an systemischer immunsuppressiver Therapie oder nach Ermessen des Prüfers ein Bedarf an langfristiger Immunsuppressiva-Anwendung während des Studienzeitraums. Intermittierende Anwendung von topischen, inhalierten oder intranasalen Kortikosteroiden ist erlaubt.
  4. Unkontrollierte psychiatrische Störungen. Oder Probanden mit einer medizinischen oder psychiatrischen Vorgeschichte, die nach Meinung des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten.
  5. Toxizitäten aus vorheriger Antikrebstherapie haben sich nicht auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE Version 5.0 erholt (außer Alopezie und anderen vom Prüfer als tolerabel erachteten Ereignissen).
  6. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb des letzten Monats.
  7. Vorherige Behandlung mit einer CAR-T-Therapie oder anderer Gentherapie.
  8. Jede schwere oder schlecht kontrollierte Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers das mit der Studienteilnahme oder der Studienmedikamentenverabreichung verbundene Risiko erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, das Prüfpräparat zu erhalten. Dies umfasst, ist aber nicht beschränkt auf kardiovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankungen, Niereninsuffizienz, Lungenembolie, Gerinnungsstörung oder Bedarf an langfristiger Antikoagulationstherapie, aktive oder unkontrollierte Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
  9. Vorgeschichte oder Vorhandensein anderer Malignome innerhalb der letzten 3 Jahre, außer angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z.B. zervikal, Blase, Brust).