TH-CAR-027 voor Graad 4 Gliomen

Inclusiecriteria:

• 1. Vrijwillig deelnemen aan de klinische studie; volledig begrijpen en geïnformeerd zijn over deze studie en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen; bereid en in staat om aan alle studieprocedures te voldoen en deze te voltooien.

  2. Patiënten van mannelijk of vrouwelijk geslacht in de leeftijd van ≥18 jaar en ≤75 jaar. 3. Ziekte-status: Diagnose van graad 4 glioom zoals gedefinieerd in de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel uit 2021, inclusief maar niet beperkt tot glioblastoom, graad 4 astrocytoom en diffuus hemisferisch glioom. Proefpersonen moeten een recidief of progressie hebben doorgemaakt na standaardtherapie en niet geschikt zijn voor of verdere chirurgische resectie weigeren. Proefpersonen met specifieke genetische mutaties (bijv. NTRK-genfusie of BRAF V600E-mutatie) moeten zijn geprogresseerd na het ontvangen van de corresponderende doelgerichte therapie om in aanmerking te komen. Documentatie van recidief/progressie moet beeldvorming (MRI of PET) of histopathologische bevestiging omvatten.

  4. B7-H3-expressie: ≥30% positief voor B7-H3-molecuul in primair/recidiverend tumorweefsel door pathologisch onderzoek. B7-H3-positiviteit wordt gedefinieerd als: het percentage B7-H3-positieve tumorcellen onder alle levensvatbare tumorcellen in niet-necrotische tumorweefselgebieden ≥30%.

  5. Karnofsky Performance Status (KPS)-score ≥60, of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0-1.

  6. Adequate veneuze toegang voor het verzamelen van perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC).

  7. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥40% door cardiale echografie binnen één maand voorafgaand aan screening.

  8. Rustzuurstofverzadiging ≥95% tijdens het inademen van kamerlucht. 9. Laboratoriumtests moeten voldoen aan de volgende criteria binnen de gespecificeerde tijdsperiode voorafgaand aan screening:

  1. Hematologische functie: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5×10^9/L, hemoglobine ≥90 g/L, bloedplaatjestelling ≥100×10^9/L, absolute lymfocytenaantal ≥0,15×10^9/L. Geen transfusie, granulocyt (macrofagen) koloniestimulerende factor, recombinant humaan erytropoëtine, recombinant humaan trombopoëtine, trombopoëtinereceptoragonist, recombinant humaan interleukine-11 of andere ondersteunende therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de test.
  2. Leverfunctie: Totaal bilirubine ≤1,5× bovenste limiet van normaal (ULN) (behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert gekenmerkt door aanhoudende of recidiverende ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie); Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5×ULN.
  3. Nierfunctie: Serumcreatinine ≤1,5×ULN.

  4. Stolling: Protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5×ULN, bij afwezigheid van therapeutische anticoagulatie.

     10. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Indien de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken vanaf het begin van de studie tot 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Seksueel actieve mannen, die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie vanaf het begin van de studie tot 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

     Exclusiecriteria:

     Proefpersonen met een bekende voorgeschiedenis van ernstige allergie voor enig onderdeel van het onderzoeksproduct.

     Zwangere of zogende vrouwen. Lichaamsgewicht <40 kg.

     Virale infecties:

  1. Seropositiviteit voor HIV-antilichaam of positieve serologische test voor Treponema pallidum (syfilis).
  2. Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-positiviteit met perifeer bloed HBV-DNA-niveaus boven de bovengrens van normaal.

  3. Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam-positiviteit met detecteerbaar perifeer bloed HCV-RNA.

     Medische voorgeschiedenis en gelijktijdige aandoeningen:

  1. Carmustine wafer-implantatiechirurgie hebben ondergaan in de afgelopen 6 maanden.
  2. Bekende of vermoedelijke actieve auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, enz.
  3. Huidige behoefte aan systemische immunosuppressieve therapie of, naar het oordeel van de onderzoeker, behoefte aan langdurig gebruik van immunosuppressiva tijdens de studieduur. Intermittent gebruik van topische, geïnhaleerde of intranasale corticosteroïden is toegestaan.
  4. Ongestuurde psychiatrische stoornissen. Of proefpersonen met een medische of psychiatrische voorgeschiedenis die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico geassocieerd met studiedeelname of toediening van het studiegeneesmiddel zou kunnen verhogen, of de interpretatie van resultaten zou kunnen verstoren.
  5. Toxiciteiten van eerdere antikankertherapie zijn niet hersteld tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE versie 5.0 (behalve alopecia en andere gebeurtenissen die door de onderzoeker als draaglijk worden beschouwd).
  6. Deelname aan een andere interventionele klinische studie in de afgelopen 1 maand.
  7. Eerdere behandeling met enige CAR-T-therapie of andere gentherapie.
  8. Elke ernstige of slecht gecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico geassocieerd met studiedeelname of toediening van het studiegeneesmiddel kan verhogen, of het vermogen van de proefpersoon om het onderzoeksproduct te ontvangen kan belemmeren. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, cardiovasculaire/cerebrovasculaire ziekten, nierinsufficiëntie, longembolie, coagulopathie of behoefte aan langdurige anticoagulantietherapie, actieve of onbehandelde infectie die systemische behandeling vereist.
  9. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ (bijv. cervix, blaas, borst).