TH-CAR-027 pro gliomy 4. stupně

Kritéria pro zařazení:

• 1. Dobrovolná účast v klinické studii; plně pochopit a být informován o této studii a podepsat informovaný souhlas; ochota a schopnost dodržovat a dokončit všechny postupy studie.

  2. Mužští nebo ženští pacienti ve věku ≥18 let a ≤75 let. 3. Stav onemocnění: Diagnóza gliomu stupně 4 podle klasifikace nádorů centrálního nervového systému WHO z roku 2021, včetně, ale ne omezeno na, glioblastom, astrocytom stupně 4 a difuzní hemisférický gliom. Subjekty musely zaznamenat relaps nebo progresi po standardní léčbě a nejsou vhodné pro nebo odmítají další chirurgickou resekci. Subjekty se specifickými genetickými mutacemi (např. fúze genu NTRK nebo mutace BRAF V600E) musely zaznamenat progresi po odpovídající cílené terapii, aby byly způsobilé. Dokumentace relapsu/progrese musí zahrnovat zobrazování (MRI nebo PET) nebo histopatologické potvrzení.

  4. Exprese B7-H3: ≥30% pozitivita pro molekulu B7-H3 v primární/relabované nádorové tkáni patologickým testováním. Pozitivita B7-H3 je definována jako: procento B7-H3-pozitivních nádorových buněk mezi celkovými životaschopnými nádorovými buňkami v oblastech nekrotické nádorové tkáně ≥30%.

  5. Karnofského index výkonnosti (KPS) skóre ≥60, nebo výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  6. Adekvátní žilní přístup pro odběr periferních mononukleárních buněk (PBMC).

  7. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥40% podle srdečního ultrazvuku do jednoho měsíce před screeningem.

  8. Klidová saturace kyslíkem ≥95% při dýchání vzduchu v místnosti. 9. Laboratorní testy musí splňovat následující kritéria ve stanoveném časovém rámci před screeningem:

  1. Hematologická funkce: Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1.5×10^9/L, hemoglobin ≥90 g/L, počet krevních destiček≥100×10^9/L, absolutní počet lymfocytů≥0.15×10^9/L. Žádná transfuze, granulocytární (makrofágový) kolonie-stimulující faktor, rekombinantní lidský erytropoetin, rekombinantní lidský trombopoetin, agonista receptoru trombopoetinu, rekombinantní lidský interleukin-11 nebo jiná podpůrná terapie do 14 dnů před testem.
  2. Jaterní funkce: Celkový bilirubin≤1.5×horní limit normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem charakterizovaným přetrvávající nebo recidivující nekonjugovanou hyperbilirubinemií bez hemolýzy nebo jaterní patologie); Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)≤2.5×ULN.
  3. Ledvinová funkce: Sérový kreatinin ≤1.5×ULN.

  4. Srážení: Protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1.5 ×ULN, při absenci terapeutické antikoagulace.

     10. Ženské subjekty plodného věku musí mít negativní těhotenský test z moči nebo séra. Pokud je test moči pozitivní nebo nelze potvrdit jako negativní, je vyžadován těhotenský test ze séra. Ženské subjekty plodného věku musí používat vysoce účinnou antikoncepci od začátku studie do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Sexuálně aktivní muži, kteří nepodstoupili vasektomii, musí souhlasit s používáním bariérové antikoncepce od začátku studie do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

     Kritéria pro vyloučení:

     Subjekty se známou anamnézou závažné alergie na jakoukoli složku zkoumaného přípravku.

     Těhotné nebo kojící ženy. Tělesná hmotnost <40 kg.

     Virové infekce:

  1. Séropozitivita na protilátky HIV nebo pozitivní sérologický test na Treponema pallidum (syfilis).
  2. Pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) s hladinami HBV DNA v periferní krvi nad horní hranicí normálu.

  3. Pozitivita protilátek proti viru hepatitidy C (HCV) s detekovatelnou HCV RNA v periferní krvi.

     Anamnéza a současné stavy:

  1. Podstoupení operace s implantací karmustinových waferů v posledních 6 měsících.
  2. Známá nebo podezřelá aktivní autoimunitní onemocnění, včetně, ale ne omezeno na, Crohnovu chorobu, revmatoidní artritidu, systémový lupus erythematodes atd.
  3. Aktuální potřeba systémové imunosupresivní terapie nebo, podle posouzení výzkumníka, potřeba dlouhodobého užívání imunosupresiv během období studie. Přerušované používání lokálních, inhalačních nebo intranazálních kortikosteroidů je povoleno.
  4. Nekontrolované psychiatrické poruchy. Nebo subjekty s anamnézou lékařskou nebo psychiatrickou, která podle názoru výzkumníka by mohla zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku, nebo by mohla narušit interpretaci výsledků.
  5. Toxicity z předchozí protinádorové léčby se neobnovily na ≤ Stupeň 1 podle CTCAE verze 5.0 (kromě alopecie a dalších událostí považovaných výzkumníkem za tolerovatelné).
  6. Účast v jiné intervenční klinické studii v posledním 1 měsíci.
  7. Předchozí léčba jakoukoli CAR-T terapií nebo jinou genovou terapií.
  8. Jakýkoli závažný nebo špatně kontrolovaný zdravotní stav, který podle názoru výzkumníka může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním studijního léku, nebo narušit schopnost subjektu přijmout zkoumaný přípravek. To zahrnuje, ale není omezeno na, kardiovaskulární/cerebrovaskulární onemocnění, renální insuficienci, plicní embolii, koagulopatii nebo potřebu dlouhodobé antikoagulační terapie, aktivní nebo nekontrolovanou infekci vyžadující systémovou léčbu.
  9. Anamnéza nebo přítomnost jiných malignit v posledních 3 letech, kromě adekvátně léčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu).