TH-CAR-027 per Glioma di Grado 4

Criteri di inclusione:

• 1. Partecipare volontariamente alla sperimentazione clinica; comprendere appieno ed essere informati su questo studio e firmare il modulo di consenso informato; disposti e in grado di rispettare e completare tutte le procedure di prova.

  2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni e ≤75 anni. 3. Stato della malattia: Diagnosi di glioma di grado 4 come definito dalla Classificazione dei Tumori del Sistema Nervoso Centrale dell'OMS 2021, inclusi ma non limitati a glioblastoma, astrocitoma di grado 4 e glioma diffuso emisferico. I soggetti devono aver sperimentato una recidiva o una progressione in seguito alla terapia standard e non essere idonei o rifiutare un'ulteriore resezione chirurgica. I soggetti con specifiche mutazioni genetiche (ad esempio, fusione del gene NTRK o mutazione BRAF V600E) devono aver progredito dopo aver ricevuto la corrispondente terapia mirata per essere idonei. La documentazione della recidiva/progressione deve includere la conferma mediante imaging (RM o PET) o istopatologica.

  4. Espressione di B7-H3: ≥30% di positività per la molecola B7-H3 nel tessuto tumorale primario/recidivante mediante test patologico. La positività per B7-H3 è definita come: la percentuale di cellule tumorali B7-H3-positive sul totale delle cellule tumorali vitali nelle aree di tessuto tumorale non necrotico ≥30%.

  5. Punteggio dello stato di Karnofsky (KPS) ≥60, o stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.

  6. Accesso venoso adeguato per la raccolta di cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC).

  7. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥40% mediante ecocardiografia entro un mese prima dello screening.

  8. Saturazione di ossigeno a riposo ≥95% respirando aria ambiente. 9. Gli esami di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri entro il periodo di tempo specificato prima dello screening:

  1. Funzione ematologica: Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1.5×10^9/L, emoglobina ≥90 g/L, conta piastrinica≥100×10^9/L, conta assoluta dei linfociti≥0.15×10^9/L. Nessuna trasfusione, fattore stimolante le colonie di granulociti (macrofagi), eritropoietina umana ricombinante, trombopoietina umana ricombinante, agonista del recettore della trombopoietina, interleuchina-11 umana ricombinante o altra terapia di supporto entro 14 giorni prima del test.
  2. Funzione epatica: Bilirubina totale≤1.5×limite superiore del normale (ULN) (tranne che per pazienti con sindrome di Gilbert caratterizzata da iperbilirubinemia non coniugata persistente o ricorrente in assenza di emolisi o patologia epatica); Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST)≤2.5×ULN.
  3. Funzione renale: Creatinina sierica ≤1.5×ULN.

  4. Coagulazione: Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5 ×ULN, in assenza di anticoagulazione terapeutica.

     10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su urine o siero negativo. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, è richiesto un test di gravidanza sierico. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace dall'inizio della sperimentazione fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Gli uomini sessualmente attivi, che non hanno subito vasectomia, devono accettare di utilizzare una contraccezione di barriera dall'inizio della sperimentazione fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

     Criteri di esclusione:

     Soggetti con anamnesi nota di grave allergia a qualsiasi componente del prodotto in studio.

     Donne in gravidanza o in allattamento. Peso corporeo <40 kg.

     Infezioni virali:

  1. Sieropositività per anticorpi anti-HIV o test sierologico positivo per Treponema pallidum (sifilide).
  2. Positività per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) con livelli di DNA dell'HBV nel sangue periferico superiori al limite superiore del normale.

  3. Positività per anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV) con RNA dell'HCV rilevabile nel sangue periferico.

     Anamnesi e condizioni concomitanti:

  1. Aver subito un intervento chirurgico di impianto di wafer di carmustina negli ultimi 6 mesi.
  2. Malattie autoimmuni attive note o sospette, incluse ma non limitate a morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ecc.
  3. Attuale necessità di terapia immunosoppressiva sistemica o, a giudizio dello sperimentatore, necessità di uso a lungo termine di immunosoppressori durante il periodo di studio. È consentito l'uso intermittente di corticosteroidi topici, inalati o intranasali.
  4. Disturbi psichiatrici non controllati. O soggetti con un'anamnesi medica o psichiatrica che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati.
  5. La tossicità da precedenti terapie antitumorali non si è risolta a ≤ Grado 1 secondo CTCAE versione 5.0 (tranne che per alopecia e altri eventi ritenuti tollerabili dallo sperimentatore).
  6. Partecipazione ad un'altra sperimentazione clinica interventistica nell'ultimo mese.
  7. Precedente trattamento con qualsiasi terapia CAR-T o altra terapia genica.
  8. Qualsiasi condizione medica grave o scarsamente controllata che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o compromettere la capacità del soggetto di ricevere il prodotto in studio. Ciò include, ma non è limitato a, malattie cardiovascolari/cerebrovascolari, insufficienza renale, embolia polmonare, coagulopatia o necessità di terapia anticoagulante a lungo termine, infezione attiva o non controllata che richiede trattamento sistemico.
  9. Anamnesi o presenza di altre neoplasie maligne negli ultimi 3 anni, ad eccezione di tumori della pelle non melanomatosi o carcinoma in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, vescicale, mammario).