TH-CAR-027 для глиом 4-й степени

Критерии включения:

• 1. Добровольное участие в клиническом исследовании; полное понимание и информированность об исследовании и подписание информированного согласия; готовность и способность соблюдать и выполнять все процедуры исследования.

  2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет. 3. Статус заболевания: Диагноз глиомы 4-й степени по классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ 2021 года, включая, но не ограничиваясь, глиобластому, астроцитому 4-й степени и диффузную гемисферную глиому. Субъекты должны иметь рецидив или прогрессирование после стандартной терапии и быть непригодными для дальнейшего хирургического удаления или отказываться от него. Субъекты с определенными генетическими мутациями (например, слияние гена NTRK или мутация BRAF V600E) должны иметь прогрессирование после получения соответствующей таргетной терапии, чтобы быть подходящими. Документация о рецидиве/прогрессировании должна включать подтверждение методами визуализации (МРТ или ПЭТ) или гистопатологическое подтверждение.

  4. Экспрессия B7-H3: ≥30% позитивности для молекулы B7-H3 в первичной/рецидивирующей опухолевой ткани по данным патологического исследования. Позитивность B7-H3 определяется как: процент B7-H3-позитивных опухолевых клеток среди общего количества жизнеспособных опухолевых клеток в некротизированных участках опухолевой ткани ≥30%.

  5. Оценка по шкале Карновского (KPS) ≥60 или статус работоспособности по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

  6. Адекватный венозный доступ для сбора мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC).

  7. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥40% по данным эхокардиографии в течение одного месяца до скрининга.

  8. Насыщение кислородом в покое ≥95% при дыхании комнатным воздухом. 9. Лабораторные тесты должны соответствовать следующим критериям в течение указанного периода до скрининга:

  1. Гематологическая функция: Абсолютное количество нейтрофилов (АНН) ≥1,5×10^9/л, гемоглобин ≥90 г/л, количество тромбоцитов ≥100×10^9/л, абсолютное количество лимфоцитов ≥0,15×10^9/л. Отсутствие переливания, колониестимулирующего фактора гранулоцитов (макрофагов), рекомбинантного человеческого эритропоэтина, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина, агониста рецептора тромбопоэтина, рекомбинантного человеческого интерлейкина-11 или другой поддерживающей терапии в течение 14 дней до теста.
  2. Функция печени: Общий билирубин ≤1,5×верхний предел нормы (ВПН) (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, характеризующимся стойкой или рецидивирующей неконъюгированной гипербилирубинемией при отсутствии гемолиза или патологии печени); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5×ВПН.
  3. Функция почек: Сывороточный креатинин ≤1,5×ВПН.

  4. Коагуляция: Протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВПН, при отсутствии терапевтической антикоагуляции.

     10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке. Если тест мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, требуется тест на беременность в сыворотке. Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективную контрацепцию с начала исследования и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Сексуально активные мужчины, не подвергавшиеся вазэктомии, должны согласиться на использование барьерной контрацепции с начала исследования и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.

     Критерии исключения:

     Субъекты с известным анамнезом тяжелой аллергии на любой компонент исследуемого продукта.

     Беременные или кормящие женщины. Масса тела <40 кг.

     Вирусные инфекции:

  1. Серопозитивность на антитела к ВИЧ или положительный серологический тест на Treponema pallidum (сифилис).
  2. Позитивность поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) с уровнем ДНК HBV в периферической крови выше верхнего предела нормы.

  3. Позитивность антител к вирусу гепатита C (HCV) с обнаруживаемой РНК HCV в периферической крови.

     Медицинский анамнез и сопутствующие состояния:

  1. Проведение операции по имплантации кармустиновых пластин в течение последних 6 месяцев.
  2. Известные или подозреваемые активные аутоиммунные заболевания, включая, но не ограничиваясь, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системную красную волчанку и т.д.
  3. Текущая необходимость в системной иммуносупрессивной терапии или, по мнению исследователя, необходимость длительного использования иммуносупрессантов в течение периода исследования. Допускается периодическое использование местных, ингаляционных или интраназальных кортикостероидов.
  4. Неконтролируемые психические расстройства. Или субъекты с медицинским или психиатрическим анамнезом, который, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, или может повлиять на интерпретацию результатов.
  5. Токсичность от предыдущей противоопухолевой терапии не восстановилась до ≤1 степени по CTCAE версии 5.0 (за исключением алопеции и других событий, признаваемых исследователем переносимыми).
  6. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании в течение последнего 1 месяца.
  7. Предыдущее лечение любой CAR-T терапией или другой генной терапией.
  8. Любое тяжелое или плохо контролируемое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, или ухудшить способность субъекта получать исследуемый продукт. Это включает, но не ограничивается, сердечно-сосудистые/цереброваскулярные заболевания, почечную недостаточность, тромбоэмболию легочной артерии, коагулопатию или необходимость длительной антикоагулянтной терапии, активную или неконтролируемую инфекцию, требующую системного лечения.
  9. Анамнез или наличие других злокачественных новообразований в течение последних 3 лет, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы).