Glofitamab comme pont vers et/ou consolidation après transplantation autologue de cellules souches chez les patients atteints de lymphomes B en rechute (GLO-PACT)

Critères d'inclusion :

- Pour être éligible à participer à cet essai, un individu doit répondre à tous les critères suivants :

1. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé (FCE) signé et daté par le patient/témoin impartial/représant légal avant toute procédure liée à l'essai.
2. Homme ou femme âgé(e) entre 18 et 65 ans.
3. Capacité et volonté de se conformer au protocole de l'étude.
4. Diagnostic histologiquement confirmé de LNH B diffus (DLBCL) primaire réfractaire ou en rechute (tous les sous-types, y compris le lymphome B médiastinal primitif, le lymphome B de haut grade, le lymphome B à grandes cellules, etc.) ou lymphome B de bas grade transformé, prévu pour des régimes de chimiothérapie de rattrapage avec Rituximab suivis d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT).
5. Patients ayant une espérance de vie d'au moins 6 mois.
6. Tous les patients doivent être stables, sans signe d'infection active, de traitement par corticostéroïdes systémiques (oraux ou parentéraux) ou anticonvulsivants pendant au moins 2 semaines avant le traitement de l'étude. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés non absorbables et topiques est autorisée si indiquée.
7. État général selon l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1, sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes.

8. Les femmes en âge de procréer et les sujets masculins doivent accepter de prendre des mesures de contraception médicalement acceptables pendant le traitement de l'étude et pendant 3 mois après la fin du traitement de l'étude. Toutes les femmes en âge de procréer doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif au dépistage.

   Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec ≤1 % par an pendant la période de traitement de l'étude et pendant 2 mois après la dernière dose de glofitamab, 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), 12 mois après le rituximab ou la chimiothérapie, ou 18 mois après la dernière dose d'obintuzumab. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovocytes pendant cette même période. Une femme est considérée en âge de procréer si elle est post-ménarchique, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≥12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'est pas définitivement stérile en raison d'une chirurgie (c'est-à-dire, ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou d'une autre cause déterminée par l'investigateur (c'est-à-dire, agénésie de Müller). La définition de l'âge de procréer peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou réglementations locales. Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec ≤1 % par an incluent la ligature des trompes bilatérale, la stérilisation masculine, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. Les méthodes contraceptives hormonales doivent être complétées par une méthode barrière. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, sympto-thermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local. Pour les hommes qui ne sont pas stérilisés chirurgicalement (ou avec azoospermie pour d'autres raisons) : Les investigateurs discuteront de la conservation du sperme avant le début du traitement de l'étude pour les participants masculins. Les participants qui acceptent de rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une contraception, et acceptent de s'abstenir de donner du sperme, comme défini ci-dessous : Avec une partenaire féminine en âge de procréer qui n'est pas enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec ≤1 % par an pendant la période de traitement de l'étude et pendant 2 mois après la dernière dose de glofitamab, 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), 6 mois après le rituximab, ICE (ifosfamide, carboplatine et étoposide) ou obintuzumab. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en relation avec la durée de l'essai clinique et le mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, sympto-thermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si requis par les directives ou réglementations locales, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

9. Patients avec au moins une lésion ganglionnaire mesurable en deux dimensions (≥1,5 cm), ou une lésion extraganglionnaire mesurable en deux dimensions (≥1 cm), mesurée par scanner.

10. Fonction hématologique adéquate (sauf si attribuable à la maladie sous-jacente, établie par un envahissement important de la moelle osseuse ou associée à une hypersplénisme secondaire à l'atteinte de la rate par le DLBCL selon l'investigateur), définie comme suit :

    - ANC ≥1,0 x 10⁹/L (≥1000/µL) Les participants ayant des antécédents de neutropénie ethnique bénigne peuvent être inclus avec un ANC ≥0,75 x 10⁹/L (≥750/µL).

    - Numération plaquettaire ≥50 x 10⁹/L (≥50 000/µL) sans transfusion dans la semaine précédant le début du traitement de l'étude.

11. Fonction rénale adéquate, définie comme une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥ 45 mL/min.
12. Participants ayant un test VIH négatif au dépistage, avec l'exception suivante : Les individus avec un test VIH positif au dépistage sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral depuis au moins 4 semaines, aient un taux de CD4 ≥200/µL, aient une charge virale indétectable, et n'aient pas eu d'antécédent d'infection opportuniste attribuable au SIDA au cours des 12 derniers mois.

Critères d'exclusion :

• Un individu qui répond à l'UN des critères suivants sera exclu de la participation à cet essai :

  1. Patients recevant tout médicament, produit biologique ou thérapie immunologique expérimental(e) dans les 21 jours précédant l'inclusion.
  2. Présence de toute maladie ou affection systémique sévère ou non contrôlée, y compris des affections cardiaques, pulmonaires ou rénales graves ; tout type d'infection bactérienne, virale, fongique ou autre qui, de l'avis de l'investigateur, présenterait un risque significatif pour le patient ; ou hépatite B active ou anticorps anti-VHC positifs.
  3. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur, supérieure au grade 2 de la CTCAE version 5 au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie.

  4. Patients avec une maladie ou affection cardiovasculaire significative, y compris l'une des suivantes :

     1. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) nécessitant actuellement un traitement et patients avec une ICC de classe III/IV selon la New York Heart Association
     2. FEVG < 50 %
     3. Nécessité d'un traitement antiarythmique pour une arythmie ventriculaire ou patients avec des arythmies cardiaques non contrôlées ou instables
     4. Trouble de conduction sévère (par exemple, bloc AV du deuxième ou troisième degré)

  5. Réserve médullaire ou fonction d'organe inadéquate comme démontré par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

     1. Numération absolue des neutrophiles < 1 x 10⁹/L (ou < 0,75 x 10⁹/L en cas de neutropénie ethnique due à une margination excessive)
     2. Numération plaquettaire < 50 x 10⁹/L (Les patients dépendants de transfusions sont exclus)

  6. Insuffisance hépatique et/ou rénale sévère comme démontré par l'un des éléments suivants :

     a. Alanine aminotransférase > 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) b. Aspartate aminotransférase > 2,5 fois la LSN c. Bilirubine totale > 1,5 fois la LSN (Bilirubine totale >3 fois la LSN chez les patients avec un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) d. Clairance de la créatinine < 45 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault). La confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est >1,5 fois la LSN.

  7. Jugement par l'investigateur que le patient ne devrait pas participer à l'étude si le patient est susceptible de ne pas se conformer à toutes les procédures de l'étude et au traitement.
  8. Maladie médicale ou psychiatrique significative qui interférerait avec l'observance et la capacité à tolérer le traitement tel que décrit dans le protocole.
  9. Antécédent de réactions allergiques sévères ou anaphylactiques aux anticorps monoclonaux humanisés ou murins (ou aux protéines de fusion apparentées aux anticorps recombinants) ou sensibilité ou allergie connue aux produits murins.
  10. La présence de toute contre-indication à : Obintuzumab, rituximab ou tocilizumab.
  11. Traitement antérieur par glofitamab ou d'autres anticorps bispécifiques ciblant à la fois CD20 et CD3.

  10. Neuropathie périphérique évaluée comme étant de grade >1 selon le National Cancer Institute (NCI) CTCAE v5.0 à l'inclusion.

  11. Maladie du SNC actuelle ou antérieure, telle qu'un accident vasculaire cérébral, une épilepsie, une vascularite du SNC, ou une maladie neurodégénérative (note : Les participants avec des antécédents d'AVC qui n'ont pas subi d'AVC ou d'accident ischémique transitoire au cours des 2 dernières années et n'ont pas de déficits neurologiques résiduels, selon le jugement de l'investigateur, sont autorisés).

  12. Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre connue et active (à l'exclusion des infections fongiques des ongles) au moment de l'inclusion dans l'étude ou tout épisode infectieux majeur (évalué par l'investigateur) dans les 2 semaines précédant le premier traitement de l'étude. 13. Antécédent d'autre malignité qui pourrait affecter l'observance du protocole ou l'interprétation des résultats, avec les exceptions suivantes :

Note :

• Les participants avec des antécédents de carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau traité curativement ou de carcinome in situ du col de l'utérus à tout moment avant l'inclusion sont autorisés.
• Les participants avec un cancer de la prostate de bas grade, à un stade précoce (score de Gleason 6 ou moins, stade 1 ou 2 sans nécessité de traitement à tout moment avant l'inclusion sont autorisés.
• Les participants avec toute autre malignité traitée de manière appropriée avec une intention curative et la malignité est en rémission sans traitement pendant ≥ 2 ans avant l'inclusion sont éligibles.

• Les participants recevant un traitement endocrinien adjuvant pour un cancer du sein non métastatique, positif aux récepteurs hormonaux, pendant ≥2 ans avant l'inclusion sont éligibles.

  14. Contre-indications au traitement par rituximab, Obintuzumab ou tocilizumab.